北京地坛医院传染病研究所 成军
根据血清HBeAg状况,可以将慢性乙型病毒性肝炎患者分成HBeAg阳性和阴性两种。近年来的临床与基础研究均表明,HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者中所占的比例逐年增大,HBeAg阴性慢性乙型肝炎在临床表现、预后、抗病毒治疗方案与应答等诸多方面,与HBeAg阳性慢性乙型肝炎存在显著差异,因此,国内外将HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗和研究都提到了一个很高的重要位置。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎形成机制
研究表明,由于HBV基因组的变异,导致HBeAg蛋白表达缺如,遂在临床上表现为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。根据基因突变的位点分布,HBeAg阴性慢性乙型肝炎的基因突变主要集中在前-C编码区和(或)CP区。
前-C区变异导致的HBeAg表达终止的情况可分为2种:(1)前-C区的编码213个氨基酸残基,由于有2个蛋氨酸(甲硫氨酸)编码子,二者之间相隔23个氨基酸残基。前-C区A83位点G→A的突变直接导致该密码子自TGG变化为TAG,TAG作为终止密码子,使得前-C区在第28位氨基酸残基处发生终止突变,HBeAg表达被终止。(2)前-C区内部发生其他点替换突变、C区内部缺失突变(CID)、插入突变均可能导致HBeAg表达提前终止,这种变异大约占10 %的HBeAg基因编码表型。CP变异也可导致HBeAg表达被终止,最常见的变异是A1762→T和G1764→A的双替换突变。相当一部分血清HBeAg阴性患者存在CP突变,而不存在A83位点变异,说明CP变异可独自导致HBeAg表达障碍。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床特点
HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床特征主要表现为,患者血清中HBsAg、HBV DNA检测阳性,HBeAg阴性,抗-HBe在多数HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者群中表现为阳性。除血清学检测结果外,患者生化指标表现为ALT反复波动。HBeAg阴性慢性乙型肝炎是一个推断性诊断,仅仅有少数实验室可进行病毒变异的检测,才可以最终界定突变的类型,因此应加强HBV DNA基因序列突变的检测。多数HBeAg阴性慢性乙型肝炎是患者发生HBeAg血清学转换后出现的活动性肝炎,除血清ALT升高之外,还表现出肝脏组织学炎症。HBeAg阴性慢性乙型肝炎向肝硬化、肝细胞癌方向发展的倾向较高,使患者生存率大大降低。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎在临床上有两种表现形式:(1)ALT持续性中等程度升高,无自动缓解趋向;(2)患者的病情表现为炎症波动,部分时间为病情平静,但相当时间表现为肝炎活动,甚至表现为类似急性肝炎的症状。由于HBeAg阴性慢性乙型肝炎不具有特征性临床表现,因此对慢性乙型肝炎患者的长期追踪检测是十分必要的。
为什么我们要重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎?首先,HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者中所占的相对比例逐年上升。在意大利、西班牙、希腊等国家,HBeAg阴性慢性乙型肝炎占全部慢性乙型肝炎患者的90%左右。我国资料表明在37%~54%之间,且有逐年上升的趋势。其原因是多方面的。乙肝疫苗的免疫预防接种使得新发HBV感染者减少,既往的HBV感染者年龄逐渐增大,随着HBV感染者的年龄增大,HBeAg血清学转换的比率逐渐升高,这是HBV感染者的一种自然的发展过程。α干扰素(IFNα)和拉米夫定抗病毒治疗的进行,也促进了HBeAg阴转,加速了这一过程。第二,相对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者来说,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者更易发展为肝硬化、肝细胞癌。
应用常规IFNα、拉米夫定和阿德福韦酯进行抗病毒治疗,治疗结束时的疗效应答率比HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者略低,但没有显著差异;但是,随访结束时的疗效应答率显著降低。因此,对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者来说,抗病毒治疗的疗效应答不能持续是其一个显著特点。阿德福韦酯抗病毒治疗,在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中较少产生耐药基因变异,但在HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗中出现耐药基因变异的比率显著增高,治疗4年可以达到18%。因此,必须引起重视。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗原则
常规IFNα是已证明有效的抗HBV复制的一类药物。各家学者报告的常规IFNα治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的疗效并不一致,报道HBV DNA转阴率和ALT复常率在38%~59%之间。较为乐观的报道认为,63%~90%的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者经过4~6个月IFNα治疗后HBV DNA被清除;而另有报道认为,仅有21%~42%的患者经过治疗后可获得上述结果。关于治疗期间患者组织学改善的比例更是自0%~53%不等,因此学者们对常规IFNα的疗效有不同观点。
核苷类似物拉米夫定、阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,治疗结束的抗病毒疗效应答率在40%左右,但随访结束时的疗效应答率仅在3%~15%之间。以上提示常规干扰素、核苷类似物拉米夫定或阿德福韦酯对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的疗效应答有限。
一项随机、对照的国际多中心临床研究,应用聚乙二醇化干扰素α-2a(派罗欣)、拉米夫定或两者联合治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者48周,随访24周,3组患者例数分别为177例、181例和179例,其中60%以上的入组患者来源于亚洲,且1/3的患者为合并肝纤维化、肝硬化的难治性慢性乙型肝炎。随访6个月时,3组ALT复常率分别为59%、44%和60%,HBV DNA低于20000拷贝/ml的患者比例分别为43%、29%和44%(见图1);HBV DNA低于400拷贝/ml的患者比例分别为19%、7%和20%。其中派罗欣治疗组12例患者出现HBsAg消失或血清学转换,但拉米夫定单用组没有患者出现HBsAg消失或血清学转换。
因此,对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者来说,派罗欣治疗可以取得较好的持久疗效应答。派罗欣单用或与拉米夫定联合治疗组,显著优于拉米夫定单药治疗组,联合用药并没有显著增加派罗欣在HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中的疗效应答。
最近派罗欣被批准用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗,从而为HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗提供了新的治疗药物。临床研究结果表明,派罗欣对HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者的疗效均优于常规干扰素和拉米夫定。
应用派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者时,在治疗开始后第12周时的HBV DNA定量检测结果对于疗效应答具有较好的预测作用。如果在治疗第12周HBV DNA定量检测低于400拷贝/ml,这部分患者最终61%可以取得持续应答,否则持续应答率只有31%。在开始治疗后的第12周,HBV DNA定量检测达到2.5log以下或下降幅度超过7log,则分别有64%和66%的患者最终可以获得持续病毒学应答。但如果开始治疗后的第12周HBV DNA定量检测结果下降幅度不到1log,或仍然在7log以上,那么80%或79%这样的患者最终达不到持续病毒学应答。另外,肝活检组织中的cccDNA的定量检测结果对于疗效应答也有较好的预测价值。
小 结
HBeAg阴性慢性乙型肝炎病情较重、预后较差,需要引起重视,常规IFNα和拉米夫定治疗复发率高,核苷类药物长期治疗病毒有变异和复发的危险。派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床试验显示,持续病毒学应答率达42%,持续生化学应答率达59%,这一应答至少维持到停药后1年。因此,对无禁忌证的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,派罗欣治疗可以作为首选方案。