2004.11.18 8版 用药咨询 张昀
主持人：
我老伴今年58岁，患乙肝两年，在某大医院就诊时医生让服拉米夫定，但病情一直不稳定。又多次就医，医生说法不一，有的说继续用拉米夫定，有的说立即停用，有的说要用干扰素。我们究竟该怎样用药呢？ 河南一读者
我国是乙肝病毒（HBV）感染的高发国，HBV感染易慢性化，部分病人发生肝硬化甚至肝癌。欲阻断其发展，抗病毒治疗是关键，只要存在适应症必须进行。但临床实践显示抗病毒治疗疗效差，目前治疗方法的病毒持续应答率仅30％左右，且多仅抑制病毒复制而不能清除病毒，极易复发。为提高疗效多认为应采用联合（两种药物联合应用，如干扰素联合拉米夫定）、序贯（如先用拉米夫定后接替干扰素）及长疗程治疗的较完整的治疗方案，并应针对不同病人采取不同治疗措施（即个体化治疗）。目前这些问题均在摸索过程中。一些患者在治疗过程中可能遇到各种问题，现针对常见问题提出一些看法：
1.抗HBV的适应症：确诊的慢性乙型肝炎病人，ALT升高两倍以上（5倍以上更好），有HBV复制（HBVDNA阳性，HBeAg阳或阴性），无治疗禁忌症者，即应抗HBV治疗（必须由肝炎科医师决定）。其中ALT超过正常值10倍或血清总胆红素超过正常值两倍者，应先保肝治疗，待血清ALT≤正常值10倍和血清总胆红素基本正常时，再进行干扰素抗HBV治疗。如为ALT持续正常的携带者，应先行肝穿刺病理组织学检查，如肝脏炎症程度为≥2，亦应抗HBV治疗。
2.目前公认有一定疗效的抗HBV药物为干扰素α及核苷类似物中的拉米夫定和国外已上市的阿地福韦。此三药各有其优缺点，干扰素α已应用20多年，确有较肯定的抑制HBV、提高免疫、改善肝功能及抗肝纤维化作用，可延缓及减少肝硬化、肝癌的发生，延长生命及提高生活质量，但价格较贵，副作用较大。拉米夫定上市较晚，仅应用5年左右。优点是抗HBV作用快而强，副作用小，服用方便，价格适中。但须长疗程服用，否则极易复发；长疗程服用则易发生病毒变异，此时则疗效降低，病人病情反复，小部分尤其是肝炎肝硬化病人停药不当时可引起病情加重，发生失代偿性肝病甚至危及生命。拉米夫定服用一年后可出现YMDD变异，随着应用时间的延长，变异率亦以每年增加10％～20％的速度上升，应用5年变异率可高达67％；判断发生变异，一方面病人血清HBVDNA由用药后的阴性又变为阳性；另外可通过检测检出YMDD变异而得知。
3.应用拉米夫定过程中一旦出现YMDD变异，一定要请肝炎科医生处理，一般发生YMDD变异的HBV复制能力及致病力均低于野生株HBV，故千万勿急于停药，可在医生密切观察下加用其他抗HBV药如干扰素或阿地福韦，再经过一定时间后停用拉米夫定，如不能换药可继续应用拉米夫定。同时密切观察肝功能，并酌情加用甘草甜素类保肝药。目前所知，拉米夫定无明显毒副作用，成人可较长时间服用，但明显肾功能不良者应按其血肌酐清除率减量。
4.阿地福韦是继拉米夫定后又开发的一个抗HBV的核苷类似物，已在我国香港地区及国外部分国家上市，临床应用时间尚短。初步看来亦有抗HBV作用，抗HBV作用机制同拉米夫定，目前看，其病毒变异率较低，据报告应用两年病毒变异率2.5％，三年为5.9％，且变异位点有别于拉米夫定，故可用于抗HBV治疗，尤其是应用拉米夫定发生YMDD变异的病人，可与拉米夫定序贯应用。其副作用是大剂量应用可能引起肾损害。肾功能不良者禁用或慎用。
5.任何抗HBV药停药后均可能发生病情反复，尤其是核苷类似物，故必须在肝炎科医生同意及观察下停药，及时发现病情变化，并予以及时处理。这样做应该可保证病人的安全。
6.为提高抗HBV的疗效，须联合、序贯、长疗程治疗及不同病人的个体化治疗，如何合理的联合、序贯治疗目前正在探索中，尚无成熟方案。不同病人选择哪种抗病毒药、要否联合或序贯、疗程多长，须请肝炎科医生根据病人情况协助选择，且必须在其观察、指导下进行治疗。
北京大学第一医院感染疾病科教授王勤环
作者简介：王勤环，北京大学第一医院教授，主任医师，博士生导师。曾任北京大学第一医院感染疾病科主任，中华医学会肝病学会常委，中华医学杂志、临床内科杂志和中华肝脏病杂志编委。长期从事传染病的医疗、教学和科研工作，对病毒性肝炎及其他传染病的治疗有丰富的临床经验。曾负责国家自然科学基金、教育部博士点及卫生部“九五”攻关课题有关病毒性肝炎治疗的研究工作，并参加及负责临床药理基地的国内外抗肝炎病毒的临床研究工作。