上海第二医科大学附属瑞金医院感染科 郭斯敏 谢青
在乙肝病毒感染过程中，每年都有10%～15%的患者血清中HBeAg转为抗HBeAg，同时伴血清HBV DNA下降(<1.0×105cp/ml)，ALT水平复常。这种血清转换意味着患者从慢性乙肝状态转变为无活动的乙肝表面抗原(HBsAg)携带状态。不过，并非所有HBeAg血清转换都表示体内的HBV 病毒不再复制，并进入肝脏病变的缓解期。同为HBeAg(-)，患者体内HBV的复制能力却可能有很大不同：一些病人体内有大量的HBV病毒复制，并伴有ALT持续或间断升高，而HBeAg表现为(-)，而不象另一些HBeAg(-)病人仅处于一种无活动的HBsAg携带状态。这是因为病人体内的乙肝病毒基因组在中心区或旁中心区的启动部位发生了变异，致其无法产生HBeAg，血清学表现为HBeAg(-)，抗HBeAg(＋)；此类HBeAg(-)的慢乙肝是一种较为严重的病变，并趋向于恶性发展，相当部分病例可能发展为肝硬化或肝癌。
在乙肝流行区，那些通过母子感染或在儿童早期感染乙肝病毒，尤其是基因型为B型或D型的乙肝病人中，HBeAg阴性慢乙肝占了多数。本文根据近年来最新的研究进展，就HBeAg阴性慢乙肝的用药指征、治疗目标、停药指征、疗效评价、安全性评估及未来治疗发展方向做一讨论。
一、HBeAg阴性慢乙肝用药指征、治疗目标、停药指征及疗效评价
所有的HBeAg阴性慢乙肝病人都需要接受治疗。但治疗前必须与HBsAg携带者进行鉴别诊断，因为两者的血清病毒学检查非常相似，都表现为HBsAg(＋)及HBeAg(-)，且通常其抗HBeAg为(＋)，持续时间多长于6个月。
HBeAg阴性慢乙肝的诊断指标为：
(1) 血ALT升高(随机测值大于正常值两倍或持续一个月大于正常值的1.5倍)，这是肝细胞受损的证据；
(2) 血HBV DNA升高(建议标准为1.0×105cp/ml，或0.3×105cp/ml)，可确定乙肝病毒有活动性复制以及HBV诱导的肝细胞损伤；
(3) 排除其它可能引起上述变化的肝脏病变；
(4) 组织学发现肝脏有轻中度炎症坏死等慢性乙肝病变表现。
不同于HBeAg阳性慢乙肝的是，HBsAg转阴和抗HBsAg的出现不能作为HBeAg阴性慢乙肝的治疗目标。因为仅有少数病人(约20%～25%)在长期药物治疗后有HBsAg的消失。近年来发现，一些病人在α-干扰素治疗后可出现血清生化学的持续正常，伴HBV DNA持续低水平，在这种情况下出现肝脏失代偿和发展为肝癌的风险将大大减小，生存率也提高了。因此，HBeAg阴性慢乙肝的治疗目标可定为肝酶的持续正常和HBV DNA的低水平。
对于疗效的评价，一般从病毒学和生化学两方面来进行，根据评价的时间，通常还分为“疗程中”和“停药后”。由于在HBeAg阴性慢乙肝的治疗过程中以及停药后的一段时间内患者体内都在不断进行着生化和病毒学的变化，故评价药效的最佳时机是在停药12个月之后。
二、HBeAg阴性慢乙肝病人的初次药物治疗
1、α-干扰素
α-干扰素既有抗病毒能力又有调节免疫作用。研究中发现，经过6个月的α-干扰素治疗，疗程结束时发现血清学及病毒学有效率高达60%～90%。但是，多数患者一旦停药，上述指标就开始反跳。数据显示，该药停药后的长期有效率只有10%～15%。长效干扰素可将停药后长期缓解率提高到20%～25%。据国外报道，“每周3次，每次3～6MU，十二个月为一个疗程”是α-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝最合适的剂量和疗程。
除了疗效有限之外，α-干扰素还有不少缺点，例如需要肌肉注射，副反应严重，价格昂贵，很多慢性乙肝相关的肝脏病变，包括乙肝相关性肝硬化以及器官移植病人均是其治疗的反指征，因此有相当数量的患者无法使用干扰素治疗。
2、拉米夫定
拉米夫定是90年代后期出现的一种治疗慢性HBV感染的新药。它有许多优点：能有效抑制HBV复制，口服有效，价格低廉，安全性高，耐受性好，可广泛应用于各种与HBV相关的肝脏疾病。因而对于那些有干扰素治疗反指征或易产生干扰素副反应的病人，拉米夫定不失为一个极好的选择。
用拉米夫定治疗的HBeAg阴性慢乙肝病人(剂量为每日100～150mg，疗程为12个月)，整个疗程中有70%～90%出现血清生化学和病毒学改善(这种改善可发生于用药起始阶段，用药过程中或停药时)，其中，60%的病例上述改变发生于停药时。遗憾的是，本药停药后易复发，大部分病人在停药1年后可见血清学和病毒学指标的反跳。
人们曾考虑通过长期甚至终身服药来解决拉米夫定的停药复发问题，但是该药有一个致命的缺陷：如果用药时间大于一年则极易出现拉米夫定耐药，并伴有药效的逐渐减退，其原因是病毒发生了YMDD变异。而且随着用药时间越长，发生变异的危险越大。临床上发现，拉米夫定治疗后发生YMDD变异的病人，如果HBV DNA滴度很高，ALT亦有明显升高时，其肝组织将会受损。但是，在HBV发生变异后，仍继续使用拉米夫定的病人中，有近三分之一在今后的三、四年中，还能保持血清生化学和病毒学指标的改善。
3、阿德福韦双酯
阿德福韦双酯口服后迅速水解为阿德福韦(ADV)。ADV是一种新的核苷酸类抗病毒药物，它口服有效，具有良好的抑制乙型肝炎病毒的作用。
该药已通过了Ⅲ期临床试验：患者随机采用10 mg阿德福韦酯或安慰剂进行治疗，每天一次，连续48周，此剂量被证明十分安全且耐受性好；同时，大剂量的ADV(≥30mg/天)并不能增加疗效，而造成肾脏损伤的几率却明显增加了。因此对慢性乙肝病人，ADV的推荐剂量是10mg/天。血肌酐清除率小于50ml/min及血透病人须间隔给药。
研究发现，ADV能有效促进病人生化学改善并抑制HBV复制。其中，ADV组血清ALT复常72%，安慰剂组为29%(p<0.01，有显著意义)； HBV DNA降至无法检测的ADV组有51%，而安慰剂组为0(p<0.01，有显著意义)；在第48周时还发现，用ADV治疗的病人中，有64%出现了一定程度的组织学改善，而对照组仅33%(p<0.01，有显著意义)。长期服用ADV未发现人体毒性及病毒耐药性。迄今为止，尚无因长期使用ADV产生耐受性HBV的报告。
三、HBeAg阴性慢乙肝治疗后病情反复的再次治疗
HBeAg阴性慢乙肝病人在经过一个疗程的α-干扰素治疗后出现病情反复，目前通常再给予一个疗程的干扰素或拉米夫定。干扰素的二次使用对于那些初发患者疗效良好。而核苷类似物，象拉米夫定和阿德福韦，不同于干扰素，其抗病毒机制是通过抑制HBV多聚酶活性来实现的，因此对于那些首次接受治疗的患者或是除了用过干扰素外未用过其它药物的HBeAg阴性慢乙肝病人来说，拉米夫定和阿德福韦的疗效是相同的。
初用拉米夫定治疗无效的患者可以改用或联用α-干扰素或其它抗病毒药物；未出现YMDD变异的病人可再次使用拉米夫定，或用干扰素治疗；而那些初用拉米夫定无效，治疗后又出现YMDD变异的病人，再次使用拉米夫定是无意义的。
四、拉米夫定抵抗的HBeAg阴性慢乙肝治疗
近年来，随着拉米夫定在临床上的广泛应用，YMDD变异的病人也越来越多。目前对此还没有能令人满意的解决办法，现在主要有两种候选药物可供选择：阿德福韦和恩替卡韦；除此之外，α-干扰素单药或与拉米夫定联合应用也可用于因HBV变异所致拉米夫定抵抗的病例。
体外试验提示，阿德福韦对HBV变异引起的拉米夫定耐药有效。最新临床试验证明，阿德福韦能明显降低血清HBV DNA水平，改善肝功能，并对拉米夫定抵抗的失代偿性肝硬化和肝移植病人有提高其Child-Pugh评分的作用。
恩替卡韦是一种2 '-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，具有极强的选择性抑制HBV多聚酶的能力。每日0.1～0.5mg的剂量即能有效抑制病毒复制；它也对YMDD变异引起的拉米夫定耐药有效。为了比较恩替卡韦剂量对药效的影响，Tassopoulos进行了一项大样本随机化的研究，实验对象共分4组，前三组分别予以恩替卡韦0.1，0.5，1.0mg/天，第四组每天予以拉米夫定100mg，所有的病人对所予剂量均能良好耐受，24周之后，予恩替卡韦0.5和1.0mg的病人中有50%～755%血清中的HBV DNA已无法用bDNA法测出，而恩替卡韦剂量为0.1mg组和拉米夫定治疗组都只有15%达到上述标准(p<0.01)；恩替卡韦剂量1.0mg/天的试验组有17%的病人用PCR法测得HBV DNA被完全清除，而剂量为0.5mg的患者中清除率为9%，拉米夫定组则仅有2%；0.5mg恩替卡韦组有近60%生化指标达正常，1.0mg和0.1mg组均为40%，而拉米夫定组只有20%。
五、HBeAg阴性慢乙肝治疗方案的新进展
目前，HBeAg阴性慢乙肝的治疗，除了α-干扰素，拉米夫定，阿德福韦，还包括一些其它抗病毒药物，大多数是一些核苷类似物，免疫调节剂，还可运用多药联合进行治疗。现在，世界各地正在对恩替卡韦对慢乙肝的疗效进行Ⅲ期临床试验 ；而更昔洛韦和阿昔洛韦因为在II/III期临床试验中疗效不佳而正在被淘汰。 目前，正进行I～II期临床实验的核苷类似物尚有：Emtricitabine (ETC)，一种与LAM结构相似的硫代嘧啶核苷类药物； Clevudine，嘧啶类似物；L-核苷；以及L-脱氧胸腺嘧啶等等。还有一些学者报道运用一些免疫调控治疗法，如白介素-2、白介素-12、γ-干扰素等进行治疗，但效果并不尽如人意，此外关于胸腺素应用也仍有争议。
目前我们临床医生要做的，不仅是要进一步开发新药，还要在已有治疗乙肝药物中经过比较，作出选择，选出更好的治疗药物和方案。我们正在力图找到一种新药，经过一定疗程的治疗后，能使多数病人不但在疗程中，还能在停药后达到长期缓解；我们也希望能从现有药物中总结出一套多药联用方案，有效防止耐药性的出现，这也是我们今后努力的方向。