α干扰素治疗慢性乙型肝炎的新经验

乙肝病毒DNA复制周期开始于共价闭合环状DNA（cccDNA）转录为前基因组RNA。cccDNA可十分稳定的存在于肝细胞核中。HBV一旦感染人体， cccDNA就难以消失。乙肝病毒携带者，肝细胞分裂为子代细胞时，cccDNA随之也复制到子代肝细胞中；而乙型肝炎病人，肝细胞大量坏死后，肝脏再生新的细胞，cccDNA就会重新感染再生细胞， cccDNA继续复制。所以HBV cccDNA很难消失。

资料表明，cccDNA的半衰期为33～70天，只要肝细胞中还存在cccDNA，乙肝病毒的复制就不会停止，即使在药物的强烈抑制下，肝细胞中的cccDNA仍然在少量复制，补充到cccDNA库中。因此停用药物后，多会恢复复制。IFNα由于有免疫调节作用，因此在停药后会有持续效应，能持续抑制cccDNA的复制，最终耗竭cccDNA库，从而使cccDNA消失。不过一般多需要较长期用药。而拉米夫定虽然在用药时对cccDNA抑制作用强，但由于它没有免疫调节作用，停药后也就没有后续效应，从而很难耗竭肝细胞内cccDNA库，因此停药后很容易复发。

CccDNA的消亡取决于感染肝细胞。慢性乙型肝炎患者，5～40％的肝细胞被感染乙肝病毒。感染肝细胞源源不断地复制cccDNA，并分泌到血清中。血清HBV DNA的转换半减期是1.2日；也就是说，血清中HBV DNA在1天以后，约有50％是新复制的病毒。正常情况下，健康肝细胞的半衰期是200余天。 而慢性乙型肝炎，在炎症活动时，肝细胞破坏、坏死较快，半衰期约为10天，因此每日可减少7％的感染肝细胞（此时如不治疗，再生肝细胞仍可被感染）；如果炎症静息，肝细胞的破坏延缓，半衰期约为100天，这样每日可减少0.3％的感染肝细胞。由此可见感染肝细胞的清除是非常缓慢的，而再生肝细胞或子代细胞又被再感染，因此cccDNA很难彻底消亡，可以说，cccDNA和肝细胞是“共存亡”。尤其是炎症静息时，感染肝细胞相对长寿命，cccDNA更难清除。

在我国，慢性HBV感染很难清除，有三个原因：1、如上所述，cccDNA很难消亡。2、我国病人多位婴幼儿时期感染，在长期慢性携带后发病，都有不同程度的免疫耐受性，因此和西方病人相比，我国病人的血清抗体转换率低，复发率高。3、部分病人，HBV DNA早期整合到感染肝细胞的细胞核染色体中，成为肝细胞染色体的组成成分，此后随着肝细胞染色体的复制、分裂而复制、分裂，不能清除。

IFNα具有抗病毒作用和免疫调节作用。IFNα是通过激活抗病毒蛋白，后者再抑制乙肝病毒RNA转录而发挥抗病毒作用，实际上这也是广义的免疫调节作用。病人的基础免疫水平决定了IFNα可能激发的抗病毒免疫水平；而病人经IFNα激发的抗病毒免疫水平决定了其治疗效应和疗效稳定性。

总之， 由于HBV cccDNA的复制是不会停止的；而且在肝脏炎症趋向缓解时，感染肝细胞相对长寿命，cccDNA更难清除；另外我国慢性乙肝病人多有不同程度的免疫耐受性；而IFNα的抗病毒活性尚不够强，因此应该考虑，IFNα的用药方法应该如何改进？

那么，如何提高IFNα治疗慢乙肝的疗效呢？关键的问题是：IFNα能否充分激发机体的免疫水平？以及IFNα是否已经充分激发机体的免疫水平？

目前提出的IFNα治疗慢性乙肝的常规方案是：5MU/次，疗程6个月。国内有的专家提出IFNα合并胸腺肽治疗，这只是一种试探性的治疗方案，疗效并不肯定，目前的重点还是从提高IFNα本身的治疗效应来考虑。
首先选择适应病例可提高IFNα的效应率。适应病例是指基础免疫免疫水平较高的病人，表现为转氨酶升高，肝炎症≥G2级。有条件的病人，应尽可能作肝穿刺了解炎症程度，建议使用IFNα治疗的病人，肝炎症至少≥G2级，最好是≥G3级。IFNα的治疗效应，与肝组织学炎症有显著相关性。炎症在G3以上的病例，相当部分（30～40％）可在IFNα治疗3～6个月内获得完全应答，继续巩固治疗3个月，长期疗效稳定可靠；而另外治疗6个月获得部分应答的病例，或者G3以下的病例，6个月的疗程是不足够的，需要继续治疗，只要在治疗过程中病毒量持续降低，那么延长疗程可提高完全应答率。可通过延长疗程、增加剂量及改进方案来充分激发病人的免疫应答。

病例224932王OO，HBeAg(+)，转氨酶140左右，肝炎症G1S0，病人要求使用IFNα治疗。治疗1年以后，无明显效果。停用IFNα，改用拉米夫定治疗一段时间，HBV DNA转阴，ALT有所下降，HBeAg仍然(+)。继续拉米夫定治疗至3年时，出现YMDD变异， HBV DNA转阳并超过原复制水平，ALT升高至800左右，并出现黄疸，说明肝炎加重。遂加用甘利欣治疗，转氨酶下降，黄疸消退。一周后病人因参加考试停止使用甘利欣。3天后，病人出现急性肝衰竭症状，转氨酶再度升高，黄疸再现，且黄疸升高超过转氨酶，且pT值升高。此时肝穿显示肝炎症为G4S4。再次加用甘利欣治疗，肝衰竭症状在2周后被控制。停用甘利欣后，改用IFNα和拉米夫定联合治疗（拉米夫定一直未停药），IFNα治疗2月后，转氨酶恢复正常，HBV DNA转阴，HBeAg转阴，HbeAb转阳。停用拉米夫定，继续单独使用IFNα至今，目前病人病情稳定，无复发。

此病例说明：（1）肝组织炎症明显时，适合IFNα治疗，疗效好。（2）拉米夫定引起的YMDD变异，有可能导致病情加重，甚至出现肝衰竭，因此需警惕。

病例222385郭OO，治疗前为肝炎症为G4S4。使用IFNα治疗6个月，治疗结束时ALT恢复正常至36，HBV DNA阴转，HBeAg阴转。停药后6个月、12个月两次随访，ALT继续下降至30和18，HBV DNA和HBeAg均保持阴性，肝炎症明显改善，为G2S3。

近三年来，我们治疗了191个病例，到目前为止统计患者治疗一年时的有效率可达到57%。看下表：

慢性乙型肝炎IFNα治疗结束时的效应（191例）

说明：在治疗6个月时，有61例达完全应答，占191例病人中的32%；有30人因治疗无明显效果而停药；其余100人达部分应答，继续治疗。当疗程达到9个月时，这100人里又有20人达到完全应答，有22人无明显效果停止治疗，其余58人为部分应答而继续治疗。当疗程达12个月时，58人中又有28人达到完全应答，14人停止治疗，16人为部分应答，现仍在继续用药中，其中5人已用药两年。统计治疗12个月时的总完全应答率达到57%（191例病人中有109人达到完全应答）。

由此可见，对部分病人来说，要充分激发机体的免疫活性，可能需要较长疗程、较大剂量的治疗，维持IFNα较稳定的血液浓度，坚持治疗，是有可能获得完全效应的。也就是说，IFNα的疗程应个体化。

目前治疗慢性乙型肝炎完全应答定义为：①HBeAg阴转②血清HBV DNA＜0.5pg/ml③ALT＜1.5×ULN。资料表明，一般情况下，要达到完全应答，IFNα疗程范围为1～20个月，中位数为6个月。在达到完全应答的所有病例中，约2/3疗程在6个月之内，还有1/3疗程超过6个月。如病例267129易OO，G3S3，IFNα治疗2年达到完全应答。

以上资料说明，在实际临床治疗中，IFNα的疗程应个体化，而不能拘泥于6个月疗程。IFNα延长疗程的指征是：①根据基础免疫水平，可提示IFNα可能激发的抗病毒免疫水平。肝炎症＞G2者；ALT反复增高1年以上，水平常＞2.5×ULN者；干扰素治疗的免疫激发期中ALT增高明显者；说明基础免疫水平较高，适合IFNα治疗，延长疗程可提高效应率。②IFNα治疗过程中病毒水平逐渐下降者，延长疗程可提高效应率。③治疗中未出现中和抗体者。如果出现中和抗体，可能影响疗效，可停药。一段时间后复查，若中和抗体消失，可重复治疗，仍然有效。至于结合抗体，认为其对疗效无影响。

建议IFNα的最佳疗程是：在达到完全应答后，再继续治疗3个月，方可停药。

总之，使用IFNα治疗慢性乙肝，首先要选择符合适应症的病例，其次疗程应个体化，另外应密切观察治疗过程。