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拉米夫定长期治疗期间的肝脏组织学变化

更新时间:2003年05月03日00:00:00    作者:战胜乙肝网    文章来源:医学空间Vol.6 No.3
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拉米夫定长期治疗期间的肝脏组织学变化—NUCAB 3017研究介绍

主要信息

·病人用拉米夫定长期治疗后即使HBeAg未发生血清转换,由于肝脏病变得到改善,病人同样可以受益。

·拉米夫定治疗3年后,大多数病人的肝脏坏死炎症活性降低,纤维化(包括肝硬化)发生逆转。

·出现YMDD变异以后,虽然部分病人的疗效降低,但肝脏纤维化和肝硬化仍有改善。

背景

  慢乙肝的进展会导致持续性的肝脏损伤,引起肝脏纤维化,最终形成肝硬化。长期以来一直认为肝脏纤维化和肝硬化是不可逆转的,但是最近用拉米夫定治疗1年的一项3期试验表明,病人的纤维化和肝硬化进展延缓2,并且已有的纤维化可能有所改善。拉米夫定治疗期间的长期组织学资料非常少,但前期的亚洲资料提示:亚洲病人中出现YMDD变异可能会限制病人的组织学受益3,4。这项3期试验(阶段性研究)中5,6,7,拉米夫定治疗1年期间未能发生HBeAg血清转换的病人符合进入另一项拉米夫定治疗的开放随访研究(NUCAB3017)。这项研究包括2年之后的肝脏活检检查,因此有机会评价拉米夫定长期治疗对肝脏组织学变化的影响。

摘要和要点

  研究设计和评价:进入NUCAB3017研究的病人,必须符合下面的条件:在阶段研究中完成1年的拉米夫定治疗,并且治疗1年后HBeAg仍然阳性,抗HBe抗体阴性。这些病人然后每天用100mg拉米夫定治疗,直至HBeAg发生血清学转换,最长疗程可达5年。Dienstaget.al1报告中的分析包括开始阶段研究以前可评价的肝脏活检资料(治疗前活检资料),阶段研究(1年)随机化治疗结束后的肝脏活检资料,以及NUCAB3017研究24个月时的肝脏活检资料。用于分析YMDD变异的血清标本也包括1年时的标本,以及参加NUCAB3017研究时、以及NUCAB3017研究中治疗1年和2年的标本。

  病例:共179例肝功能代偿性HBeAg阳性的CHB病人参加NUCAB3017研究,分析的时候152例病人完成了24个月的治疗。其中63例有3次肝脏活检的资料,以及3次YMDD检查的血清学标本。这些病人除了在阶段研究中HBeAg未能发生血清转换外,39(62%)病人以前用干扰素治疗失败。多数病人为男性(84%)和白种人(67%),中位年龄为36岁。多数病人从完成阶段研究到开始NUCAB3017研究有一段间隔时间(中位数4个月,范围0-21个月)。治疗前活检和NUCAB3017研究24个月时的活检的中位间隔时间为3.5年(范围3.2-4.9年)。

  坏死炎症变化:多数病人(36/63,57%)阶段研究治疗1年后的HAI坏死炎症评分与治疗前相比改善≥2分或者没有变化(24/63,38%)。此后多数病人(38/63,60%)无进一步的变化,NUCAB3017研究中治疗24个月时部分病人评分改善(12/63,21%)。但是,部分病人(13/63,21%)在NUCAB3017研究期间坏死炎症评分恶化(其中部分病例在阶段研究中评分已有所改善),而阶段研究中仅3/63(5%)病人的坏死炎症评分恶化。治疗前与NUCAB3017研究治疗24个月的情况相比,即中位间隔时间3.5年前后的结果相比,仅7/63(11%)病人的组织学检查结果恶化,而35/63 (56%)病人的肝脏组织学改善,21/63 (33%)没有变化。阶段研究结束时到NUCAB3017研究24个月,无YMDD变异HBV的病人中坏死炎症评分恶化的病人比例(3/22,14%)与发生YMDD变异HBV<1年的病人中坏死炎症评分恶化的病人比例(2/9,22%)相似,也与发生YMDD变异HBV1-2年(3/10,30%)和>2年(5/22,23%)的病人中的发生率相似。因此,发生YMDD变异的大多数病人,其肝脏组织学仍然得到改善或保持稳定。

  桥状纤维化的变化:共19例病人有治疗前桥状坏死的证据(HAI纤维化评分=3),NUCAB3017研究中治疗24个月的资料表明:12/19(63%)病人的评分至少改善1分。虽然未出现YMDD变异的病人中评分改善的病人比例最高(5/6,83%),但出现YMDD变异<1年(1/2)、1-2年(1/2)和>2年(5/9,56%)的病人,评分也有改善。治疗前未发生桥状坏死的34例病人,经过中位时间3.5年后,3例(YMDD变异时间均>2年)进展到桥状纤维化,1例(YMDD变异时间<1年)发展到肝硬化。

  肝硬化的改变:共11例病人治疗前有肝硬化证据(HAI纤维化评分=4)。5例治疗1年结束时有改善(HAI纤维化评分≤3),NUCAB3017研究中治疗24个月时又有3例改善(合计8/11,73%)。肝硬化改善的8例病人在4个YMDD类别中分布均匀 。

  其他评价:NUCAB3017研究中治疗24周时,无YMDD变异的病人中血清ALT保持正常的病人比例为16/22(73%),而发生变异时间<1年的病人中,ALT正常的的比例为6/8(75%),变异时间1-2年的病人中,ALT正常的比例为2/9(22%),变异出现时间>2年,ALT正常的病人比例为2/22(9%)。同样,无YMDD变异或者变异时间<1年的病人在治疗过程中HBVDNA浓度中位数远低于YMDD变异时间较长的病人。

  点评

  本研究中的病人是根据HBeAg血清转换判断用“拉米夫定”治疗1年无效的病人,其中62%曾用干扰素,但治疗失败。所以这些病人可用于研究在没有发生血清转换的情况下,拉米夫定对肝脏组织学的影响,以及发生YMDD变异HBV对肝脏组织学的影响。研究结果给人印象深刻,考虑到研究中许多病人用拉米夫定治疗1年结束后和在开始NUCAB3017研究之前曾有治疗中断,所以这一结果更有意义。虽然结果发现未发生YMDD变异的病人中组织学疗效最好,但即使出现YMDD变异的病人,仍然有良好的组织学结果。

  本研究提出的证据:首次证明了拉米夫定治疗可以逆转HBV引起的纤维化和肝硬化,结合阶段研究中纤维化进展和肝硬化的显著降低,这表明HBeAg未发生血情转化的病人使用拉米夫定长期治疗有明确的理论基础。

 


参考文献

1Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ et al. Histological outcome during long-term lamivudine therapy.
Gastroenterology 2003; 124: 105-117
2Goodman Z, Dhillon AP, Wu PC et al. Lamivudine treatment reduces progression to cirrhosis in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 1999; 30 (suppl 1): 59.
3Leung NWY, Lai CL, Chang TT et al. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology 2001; 33: 1527-1532
4Leung NW, Lai CL, Guan R et al. The effect of longer duration of harbouring lamivudine-resistant hepatitis B virus (YMDD mutants) on liver histology during 3 years lamivudine in Chinese patients. Hepatology 2001; 34(pt2):348A
5Lai CL, Chien R, Leung N, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med. 1998; 339:61-68.
6Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl. J. Med. 1999; 341:1256-1263.
7Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000; 46: 562-568.

 2003-3-30
 

Tags:组织学  
责任编辑:战胜乙肝网

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