上海静安区中心医院 200040
拉米夫定是在我国和全球被批准治疗慢性乙型肝炎(简称：慢乙肝)的第一个口服药。1996年在我国启动I至III期临床试验,1998年12月被国家药品监督管理局批准为我国一类新药,1999年投放市场,2001年实现国产化,有2200例病人参加的IV期临床试验即将结束。迄今已有近20万人应用拉米夫定治疗慢乙肝,丰富和深化了临床实践,而且取得宝贵的经验和教训。为了正确指导合理用药,早在1999年初邀请国内有关专家讨论和制定了《1999年拉米夫定治疗慢乙肝的指导意见》。随着临床经验的积累,再度召开几次会议,拟定了《2001年拉米夫定治疗慢乙肝专家共识》,于今年3月在苏州召开扩大的专家会议,最后定稿,现刊于本期,供读者参考。该共识对拉米夫定的适应症、禁忌症、剂量、用法、疗程、安全性、YMDD变异、合并用药等均有较详细的阐述,请读者仔细阅读,参照实施。现对几个大家关心的问题作一评述。
一、 治疗对象的选择
拉米夫定能有效地抑制乙型肝炎病毒(简称HBV)的复制,减少血液和肝脏内病毒的载量,从而减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化,清除HBeAg和促进HBeg/抗HBe的血清转换,提高病人的生存质量。根据国内外的资料,拉米夫定治疗的首选对象为HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性(或病毒载量>105拷贝ml-1),并伴有ALT增高[2～10×ULN(正常上限值)],无临床黄疸,肝功能代偿良好的慢乙肝病人。凡体重>33kg的12岁以上的青少年和成人均可应用。ALT持续正常,即使HBeAg和HBV DNA阳性的非活动性HBsAg携带状态(又称：无症状HBsAg携带者)对拉米夫定的疗效相对差,不宜列入治疗对象。需定期预防观察,根据病情演变而再考虑。根据作者等III期临床试验3年的总结,凡治疗前ALT>2×ULN者,其HBeAg阴转率和血清转换率分别为42%和34%;而ALT正常者,HBeAg阴性、抗HBe阳性,HBV DNA 阳性的病人,凡ALT水平在2～10×ULN,肝功能代偿良好者,亦为治疗对象。
二、 拉米夫定的疗程和停药
对于HBeAg阳性病人,疗程至少1年,如无不良反应,可延长直到出现HBeAg/抗HBe血清转换及HBV DNA阴性(或<105拷贝ml-1),再继续服用6个月,然后停药,约60-80%病人可持续有效。对HBeAg阴性病人如果有效,至少需治疗2年或以上,血清病毒载量<105拷贝ml-16个月以上,可考虑停药。至于其持久有效率目前不清楚。停药后复发或反跳病人,如病毒载量<105拷贝ml-1可再用拉米夫定,仍可有效。至于停药后临床与可能出现ALT反跳或病情加重的现象,其结果取决于病人治疗前肝脏代偿功能,对一般慢性肝炎而言,即使反跳或复发,经适当处理,能渡过难关而缓解。
三、 出现YMDD变异后的处理
出现YMDD变异后,一般来说,仍可继续应用。其目的是持续抑制HBV野生株的复制。本期有一篇摘要介绍出现YMDD变异后继续服用拉米夫定的经验。如病人出现病情加重或失代偿应加强支持或对症治疗,不一定停用拉米夫定。要区别几种不同名词的涵义：出现YMDD变异,临床上不一定恶化和反跳。虽然在体外实验中YMDD病毒株对拉米夫定耐药,但这种耐药性不能直接套用在临床上,所以建议耐药性最好用于体外实验的基础上。应用拉米夫定治疗无效或反跳病人,建议用：拉米夫定失效(或失败)的命名,首先要弄清是拉米夫定对病毒失去抑制,还是由于病人依从性不好,或由于饮酒、服用草药或其他药物所致的反应,或合并其他肝病和其他病毒性肝炎所致的临床失效或恶化。
四、 扩大拉米夫定适用范围的探讨
SDA批准本品的适应症为慢乙肝,未包括失代偿性肝硬化和重症肝炎。对于后二者情况的试验,需经有关领导部门批准,按GCp要求,严格设计的对照来明确。国外拉米夫定用于失代偿期肝硬化,主要肝移植前的准备,以防止移植后乙肝复发。最近报告35例失代偿肝硬化(10例是Child-Pugh C级,25例是B级),其中23例治疗6个月以上,22例有一定进步,Child-Pugh积分减少2或以上。然而,7例有进行性肝失代偿,需作肝移植,5例在6个月内死亡。拉米夫定治疗失代偿肝硬化的主要难题,是一旦出现YMDD后,病情会急剧恶化。所以对失代偿肝硬化的应用要十分谨慎。
五、 联合用药的问题
《专家共识》中已指出了联合用药应遵循的原则,诸国内同道共勉。目前已出现不少盲目合并用药的现象,例如：所谓三环疗法,与左旋咪唑涂布剂合用,与一些所谓免疫调节剂合用,与一些中草药合用等。这些没有事实证据的联合用药,不仅浪费了资源,并已出现一些严重不良反应,对此不能给予支持。对于拉米夫定失效的病人,国内外经药管领导部门批准开始对阿德福韦和恩替卡韦进行临床试验,预计在1－2年内可公布结果。
结语：总之,拉米夫定的问世,开始了口服抗病毒药治疗慢乙肝的先例,是值得鼓励的。但是应看到拉米夫定有效的一面,也应看到拉米夫定不足的一面,它不能彻底清除体内的HBV,长期应用可导致YMDD变异。所以单用拉米夫定长期治疗,有其局限性。今后应开发更多、更有效的抗乙肝药,并探讨更有效的联合疗法。从目前临床实践的观点;对于每个就诊和求治的慢乙肝病人,应仔细了解病人的病情、病程,药物的疗效和安全性,权衡利弊,与病人说明治疗带来的利益和风险,与病人探讨,取得病人同意后,再下决定。在治疗过程中,要病人合作,定期随访,对可能出现的不良事件和反应作出及时处理。