蔡晧东 崔振宇 （北京地坛医院，北京 100011）
摘要：拉米夫定（Lamivudine）是新一代核苷类抗病毒药。其不良反应较轻微，发生率也不高，病人的耐受性较好。本文综述了1992年以来文献报道的与拉米夫定有关的少见不良反应，提示临床医生在拉米夫定长期应用期间，以及与其他药物联合应用时注意。
关键词：拉米夫定；抗病毒药；不良反应
拉米夫定（Lamivudine）为新一代核苷类抗病毒药。自从1991年问世以来，已在许多国家广泛地用于治疗HIV感染者与艾滋病患者。1995年Dienstag等[1]发现其对乙型肝炎病毒（HBV）DNA有抑制作用，经近5年的临床研究，国内外已用拉米夫定治疗HBV感染者5000多例，发表关于拉米夫定治疗乙型肝炎的论文近200篇。我国药品监督管理局及美国FDA已于1998年底批准拉米夫定用于治疗慢性乙型肝炎。
对拉米夫定临床安全性的研究已证实其不良反应较轻，发生率也不高，病人的耐受性较好。在双盲随机研究中，拉米夫定的不良反应和不良事件的发生率和严重程度和安慰剂无显著差异。在1600余例病人的Ⅲ期临床研究中，基本上未发生与药物有关的严重不良反应[2]。部分患者可出现轻度头痛、思睡、恶心、肝区不适和疲乏等，多数病人都能很好地耐受。但在广泛的临床应用中，仍有一些少见的不良反应报告，现将其综述如下。
1 过敏反应
拉米夫定很少引起过敏反应，但Kainer 等[3]报告1例49岁的HIV阳性的男性患者，在第一次使用拉米夫定治疗后发生了过敏反应，表现为血管神经性水肿和荨麻疹。该例患者已使用齐多夫定(zidovudine)、二脱氧肌苷(didanosine)、阿昔洛韦(aciclovir)、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶和亚叶醛酸钙(calcium folinate)治疗3个月，消炎痛治疗3周，无不良反应。当他第一次应用拉米夫定150mg 30分钟后，迅速出现咽喉部和舌的肿胀。住院时发现该例患者出现紫绀，血管神经性水肿，哮喘，荨麻疹和低血压。入住ICU病房，并给予肾上腺素、氢化可的松、抗组胺药和静脉输液。24小时内，上述症状消失。此后继续使用以往的药物治疗，未再发生类似的过敏症状。Aquilina 等[4]也报道了1例31岁男性患者，因血清HIV阳性应用印地那维(indinavir)1200mg/d,拉米夫定300mg/d和齐多夫定500mg/d治疗。治疗3天后，出现全身搔痒和广泛的斑丘疹及脓疱，并迅速发展为剥脱性皮炎。组织学检查显示表皮棘细胞层水肿和血管周围性炎症。给予肾上腺皮质激素治疗后病人症状改善，但2天后又复发。停止抗病毒治疗后，病人皮损痊愈。但这例患者为联合用药，不能除外其他两种药物引起的可能性。
2 对肝脏的影响
众所周知，拉米夫定虽然可抑制病毒的DNA多聚酶，但不能将HBV从体内清除。因此，在停药后病毒复制仍可恢复，出现HBV DNA的反跳,有时甚至高于治疗前的水平。临床上出现一些病人停药后肝炎复发，甚至发生严重的肝功能衰竭。Honkoop等[5]报告1例29岁的中国男性用拉米夫定100 mg/d治疗慢性乙型肝炎。在治疗期间无不良反应，治疗2周后HBV DNA即为阴性，HBeAg的水平已降低到可以忽略的水平。第16周，肝功能恢复正常，停用拉米夫定。停药4周后，患者的血清转氨酶水平升高，4个月后，转氨酶上升至正常上限的100倍，并出现黄疸。凝血因子减少50％。28～32周血清学检查结果显示病毒复制活跃（HBV DNA和HBeAg均为阳性）。给予强的松治疗后，患者的血清胆红素和ALT下降，凝血因子恢复正常。Scrip[6]报告日本用拉米夫定治疗乙型肝炎的2期临床研究中有几例患者（6/194）在突然停药后乙型肝炎加重。其中1例在停药后3个月死于肝衰竭。死亡患者在服用拉米夫定前已发生2次乙型肝炎的急性发作。我院在使用拉米夫定治疗乙型肝炎的2～3年中，有27人中途停药，其中1例在停药的6周后发生原有肝病的加重。说明拉米夫定的治疗应当是持久的，其适当疗程至今仍在探索。有人认为其治疗乙型肝炎的停药指征为[7]：（1）HBV DNA转阴，ALT正常，并出现HBeAg/抗HBe的血清转换；（2）治疗1年无效者；（3）治疗期间发生严重不良反应者；（4）计划或合并妊娠者；（5）出现病毒变异的耐药，临床症状加重者；（6）病人依从性差，不能坚持服药者。病人在停药后仍应注意复查HBV的各项指标和肝功能6～12个月。
多数患者在应用拉米夫定治疗后肝功能改善，但也有报道在拉米夫定治疗过程中发生肝损害者。Schiano等[8]报道1例69岁HIV阳性的乙型肝炎相关性肝硬化男性患者在使用拉米夫定和司他夫定（stavudine）治疗期间发生肝衰竭。治疗前该患者的AST、ALT水平和凝血酶原时间分别是80 U/L (正常值14～51), 38 U/L (正常值7～56)和13.6秒(正常值10～13)。患者最初使用司他夫定40mg,每天2次治疗，治疗后患者的CD4+淋巴细胞已稳定。为了加强和维持其对HIV感染的抗病毒作用并避免耐药，患者加用拉米夫定150mg,每天2次。2周后，AST和ALT为77 U/L和283 U/L。继而出现乏力、皮肤巩膜黄染、皮肤搔痒和腹水。AST和ALT水平进一步增至1106和2414 U/L,凝血酶原时间延长至15.1秒。停用拉米夫定和司他夫定，患者的肝功能和凝血酶原时间迅速恢复。黄疸和腹水消退，肝功能水平恢复至治疗前的水平。再次单独用司他夫定治疗未发生肝衰竭。作者认为，在用拉米夫定治疗HIV阳性的儿童中肝功能发生小的波动是常见的，特别是某些治疗前肝功能不正常者。
3 甲沟炎
Zerboni等[9]报道12例艾滋病患者在用拉米夫定治疗后引起甲沟炎。这12例患者中男性11例，女性1例。在应用拉米夫定治疗约3个月后发生甲沟炎。这些病人中仅1例既往有甲沟炎的病史，无1例患者存在任何甲沟炎的危险因素。甲沟炎累及1个大脚趾者5例，2个大脚趾者5例，影响手指者2例。细菌和霉菌培养均为阴性。所有患者均接受了局部抗生素治疗，有2例患者口服大环内酯类抗生素，4例患者进行热疗和刮除术。5例患者在大约1个月后痊愈并无复发，而其他的患者反复发生甲沟炎。
4 与其他抗病毒药物并用中的问题
4．1 对脂肪代谢的影响
文献报道的拉米夫定引起脂肪代谢紊乱的病例多为与蛋白酶抑制剂联合应用。Vittecoq等[10]报道4例患者在用拉米夫定和其他抗病毒药治疗HIV感染期间发生严重的血管疾病。患者的年龄分别为36岁，40岁，47岁和36岁，他们均服用了拉米夫定和印地那维，其中有2例并用齐多夫定，2例并用司他夫定。在抗逆转录病毒治疗的第3周，第10个月，第12个月和第16个月发生严重的心血管疾病。其中3例为心肌梗死，1例为短暂的复发性心肌缺血。检查他们的甘油三脂和胆固醇均有不同程度的升高。Eriksson等[11]报道1例41岁的男性艾滋病患者，用齐多夫定、拉米夫定和利妥那维（ritonavir）治疗。在治疗前，胆固醇水平轻度升高(6.7 mmol/L，正常值< 5.2)。但在治疗13个月后，甘油三酯升至7.12 mmol/L (正常值0.5～1.6)，胆固醇升至10.3 mmol/L，高密度脂蛋白下降低为0.32 mmol/L (正常值1～1.6)。2个月后发生急性下后壁心肌梗死。但我院1例54岁的女性患者，在单独应用拉米夫定100mg/d治疗乙型肝炎的第58周发生急性心梗。心梗后，患者未中断拉米夫定的治疗，目前一般情况良好。遗憾的是，在他治疗前后均无血脂的检查，对其心梗与药物的相关性尚待进一步研究。
另外，还有引起脂肪异常分布的报道。Saint Marc等[12]报道1例38岁男性，用拉米夫定和司他夫定治疗艾滋病。6个月后体重增加3kg，9个月后发现颈部和背部脂肪组织异常堆积（水牛背,buffalo hump）。实验室检查甘油三脂水平升高至4.19 mmol/L (正常值0.5～2)，血清游离脂肪酸水平轻度升高达0.59 mmol/L (正常值0.13～0.45)。该患者用雄激素cypionate肌肉注射每两周1次，共4个月，水牛背明显缩小。Aboulafia等[13]报道1例52岁HIV感染的男性患者在使用齐多夫定和拉米夫定治疗的15个月后，HIV病毒载量仍未下降，即改用司他夫定、拉米夫定和印地那维三联治疗。1年后，患者发现颈背部可见一块16×14cm大小的脂肪组织垫。他继续应用以上抗病毒治疗，水牛背继续增大。随访时，该患者正拟外科切除。因此,笔者建议在使用上述抗病毒药物治疗期间应定期进行血脂的检查。
4．2 引起血友病患者出血
Pollmann等[14]报告2例血友病患者在用印地那维、拉米夫定和齐多夫定治疗HIV感染后发生自发性出血。两例患者均接受Ⅷ因子的治疗，未服用其他药物。1例是23岁的患者，既往发生过15次出血，每次出血后均需要补充Ⅷ因子2800IU。在开始用印地那维800 mg,每日3次；拉米夫定150 mg，每日2次；和齐多夫定100 mg，每日4次，治疗后1个月发生出血， 4周内共出血6次，每次出血都需要补充Ⅷ因子3667IU。另1例是1位16岁的患者，既往发生过6次出血，每次出血后均需要补充Ⅷ因子1333IU。患者用药与上例相同，为成人的半量，在一次取血化验后出血不止。化验显示两例患者的血小板功能障碍，作者认为与抗病毒治疗相关。Evans 等[15]报道1例14岁的重症血友病男孩，在接受齐多夫定治疗HIV感染6年后，加用拉米夫定和印地那维治疗。治疗6个月，其CD4+细胞状况改善。但同时出现频繁的关节自发性出血，而且对Ⅷ因子治疗反应较差，检测到Ⅷ因子抑制物。尽管预防性加大Ⅷ因子的剂量，患者仍频繁发生出血。其WBC计数为8.3×109/L，中性白细胞计数为0.2×109/L，血小板计数为6×109/L。给予免疫球蛋白和强的松治疗后，血小板增加至197×109/L。作者认为是抗病毒药物引起的自身免疫性血小板减少。
4．3 引起粒细胞减少
Sutinen等[16]报道1例32岁HIV和CMV感染的女性患者在用齐多夫定600 mg/d,拉米夫定300 mg/d和印地那维2400 mg/d治疗后发生中性粒细胞减少症。患者因HIV感染住院。入院第3天，其WBC为3.6×109/L，中性粒细胞计数为1.1×109/L。2天后，她开始用齐多夫定、拉米夫定和印地那维治疗。抗病毒治疗后3天，WBC为0.9×109/L（中性粒细胞计数为0.05×109/L），体温上升至39.6℃，一般情况恶化。停用抗逆转录病毒治疗并使用抗生素。住院第15天，患者的WBC升高至3.5×109/L，中性粒细胞计数：0.36×109/L，再次加用齐多夫定600 mg/d。第17天发现食管溃疡。其活组织标本中培养出HIV与CMV，于是给予更昔洛韦（ganciclovir）治疗。并再次加用拉米夫定。2天后中性白细胞又减少至0.13×109/L。作者认为是抗病毒药的综合作用引起中性粒细胞减少症。
4．4 引起乳酸性酸中毒
Fouty等[17]报道3例患者服用印地那维、拉米夫定和司他夫定后发生乳酸性酸中毒。其中1例为46岁的艾滋病女性患者，在治疗4个月后检查患者的血清乳酸水平为6.4 mmol/L，BUN：1.8 mmol/L。腹部CT扫描显示明显肝脏脂肪变性。因为患者的红细胞谷胱甘肽还原酶活性率水平为1.25，与轻度维生素B2缺乏一致，因此作者认为是由代谢紊乱所致。给予维生素B2 50mg治疗，其乳酸性酸中毒缓解，BUN正常而出院。其他两例患者在治疗过程中发生乳酸性酸中毒，同样用维生素B2治疗后恢复正常。作者认为与药物引起的DNA多聚酶γ受抑制相关。Luzzati等[18]也有同样报道。1例35岁的孕妇在用司他夫定和拉米夫定治疗HIV感染期间发生严重的乳酸性酸中毒和肝脏脂肪变性。既往曾用齐多夫定和扎西他宾（zalcitabine）治疗,在妊娠38周，改用司他夫定和拉米夫定，12个月后出现咽痛、头晕和嗜睡。检查发现患者代谢性酸中毒、肝大和明显的肝脏脂肪变性。动脉血pH：7.16，低碳酸血症，血碳酸水平7.7 mmol/L (正常值 22～32)，高乳酸血症，血乳酸水平13.6 mmol/L (正常值0.6～2.1)，胎儿死亡。静点碳酸氢钠治疗，但其乳酸性酸中毒无改善。住院第4 天，她的血乳酸水平为15 mmol/L，动脉血pH为7.3。受到Fouty等报道的启发，从第5天开始给患者维生素B2 50 mg/d治疗。4天内，血乳酸水平恢复正常。因此作者提出，用核苷类逆转录酶抑制剂治疗的患者应当定期监测维生素B2的水平，特别是妊娠妇女。
4．5．引起冻肩综合征（frozen shoulder syndrome）
Zabraniecki等[19]报道3例HIV感染者在应用印地那维、拉米夫定和扎西他宾治疗12～14个月后发生冻肩综合征。3例患者中2例为女性，年龄分别为56岁，46岁和47岁，其临床表现为肩部疼痛，均为单侧，进行性加重，活动受限。Leone等[20]同样报道3例HIV感染者在开始用印地那维2400mg/d、拉米夫定300mg/d和司他夫定80mg/d后2～6个月发生冻肩综合征。1例女性，2例男性。其中2例患者同时伴有踝、膝、手和腕关节的多关节疼痛。3例患者均用降钙素和关节腔内注射肾上腺皮质激素治疗后好转。
4．6 引起胰肾综合征（pancreatorenal syndrome）
Stricker RB等[21]报道2例HIV阳性的患者在使用联合抗病毒治疗后出现胰肾综合征。1例为男性，47岁。入院前，曾接受了齐多夫定、拉米夫定、沙奎那韦(saquinavir)和印地那维联合抗病毒治疗2个月后停药。在入院前3个月，再次应用司他夫定、拉米夫定和利妥那维治疗，并逐渐增加印地那维的剂量。当开始服用利妥那维1200 mg/d时出现发热和进行性腹痛。入院时，患者淀粉酶和脂肪酶的水平分别是843 U/L (正常值45～130)和200 U/L (正常值5～30),血尿素氮和肌酐分别是20.7mmol/L(正常值1.8～8.9)和344.8 μmol/L (正常值26.5～123.8),CT扫描显示为蜂窝组织炎性胰腺炎。停用抗病毒治疗。但他出现恶心和呕吐，BUN和血肌酐水平增加，并出现严重的代谢性酸中毒。经透析治疗16天，患者状况逐渐改善。6周后，淀粉酶和肾功能恢复正常而出院。另一例为男性，40岁，服用齐多夫定、二脱氧肌苷和扎西他宾治疗12年余。后改用拉米夫定300 mg/d和沙奎那韦1800 mg/d治疗，8个月后发生轻型胰腺炎。停用抗病毒治疗2周内症状消失。当第二次服用拉米夫定和沙奎那韦治疗时，因再次发热、腹痛并伴有腹胀而再次停药。1个月后患者第三次服用拉米夫定和沙奎那韦治疗并住院。入院时，淀粉酶和脂肪酶的水平分别为3863 U/L和3270 U/L,BUN和血肌酐水平分别为25 mmol/L和327.1 μmol/L,CT扫描证实为胰腺炎。4周多来BUN和肌酐水平呈进行性升高，恶心、呕吐和严重的代谢性酸中毒。给予静脉输注碳酸氢钠和静脉输液，治疗11天后出院。1个月后随访，患者胰腺和肾功能都恢复正常。
4．7 发生进行性多发性脑白质病
Mayo等[22]报道3例HIV感染者用大剂量抗逆转录病毒治疗后发生进行性多发性脑白质病。例1为男性，36岁，用齐多夫定、拉米夫定和印地那维治疗2周后出现右侧颞部视野缺失。约2个月后，右侧视力完全丧失。MRI扫描显示他的左顶枕部与进行性多发性脑白质病的损害一致。例2为男性，40岁，在使用同样药物治疗1个月后出现精神运动功能减弱、精神缄默和右手的细微运动障碍。颅部MRI扫描显示双侧小脑半球皮质下白质损害和周围钆对比增强。例3为男性，37岁，因用拉米夫定、司他夫定和利妥那韦治疗后出现右臂无力和面部肌肉麻痹2周而入院。MRI扫描显示左额叶的一些损害，累及脑回前部和中部。作者认为在抗逆转录病毒治疗后，艾滋病相关性脑白质病可缓解，而这些患者在治疗后发生要考虑与药物的相关性。
4．8 引起分枝杆菌性淋巴结炎
Cabie等[23]报道 2例39岁和34岁的患者在用齐多夫定、拉米夫定和印地那维治疗HIV感染的40天和50天后，发生严重的分枝杆菌性淋巴结炎。细针做颈淋巴结穿刺证实抗酸染色阳性，而分支杆菌血培养为阴性。
4．9 对新生儿的影响
Watson等[24]报道1例男婴在子宫内接触核苷类逆转录酶抑制剂后发生严重贫血。这个新生儿的母亲是1例30岁的HIV感染者，她在妊娠初期服用齐多夫定100mg，每日3次；二脱氧肌苷167mg,每日2次。分娩5个月前，齐多夫定的用量增加至200mg,每日3次。2个月后，她停用二脱氧肌苷并开始应用拉米夫定150mg，每日2次和扎西他宾0.375mg，每日3次治疗。新生儿是足月剖腹产，出生后立即出现苍白和呼吸窘迫。检查发现患儿心音亢进，肝脏肿大，血球容积为11％，网织红细胞计数为0，红细胞形态呈大红细胞性。患儿并发充血性心衰和可疑败血症。给予静脉注射氨苄青霉素和庆大霉素和换血治疗。输血后，该患儿的血球容积增加至37％，网织红细胞在第8天增加到1.1％。3天后出院。
法国在一项比较单用齐多夫定及齐多夫定与拉米夫定联合应用预防HIV母婴传播效果的研究中发现[25]，194例婴儿在出生后均未感染艾滋病，但2例联合治疗的婴儿发生一种罕见的线粒体DNA基因损害性疾病，并在出生的第1年死亡。以上提示后者是否与齐多夫定和拉米夫定的联合治疗有关。
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本文发表于《药物不良反应杂志》1999年