2016-07-29
乙型肝炎 母婴传播 影响因素
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作者： 深圳市第三人民医院感染科 杨敏 刘映霞
HBV传播的主要途径是母婴传播，HBV母婴传播尚无明确的定义。HBV感染潜伏期较长，出生时新生儿外周血中HBsAg和HBeAg为阴性，不能排除母婴传播；而HBsAg、HBeAg以及相关抗体可通过胎盘进入胎儿体内，新生儿出生时外周血中HBsAg和HBeAg为阳性也不能判为母婴传播。大部分研究把婴儿7～12个月时HBsAg阳性判定为HBV母婴传播。在围产期感染HBV者有90%发展成慢性感染。
一、HBV母婴传播的模式
1. 宫内传播：由于研究病例数、检测方法和诊断标准的不同，新生儿HBV宫内感染率的报道从5%～45%不等。而HBV宫内感染的机制尚不明确。孕期母亲的血液由于胎盘收缩可以通过胎盘渗漏到胎儿血液循环引起胎儿宫内感染，另外，HBV可感染胎盘细胞，从而进入胎儿血液循环。对于宫内感染发生时期尚有争议，之前研究表明HBV宫内感染发生在妊娠晚期；而Shao等在对HBsAg阳性的母亲孕中期流产的流产儿外周血血清及PBMC细胞检测到HBV DNA和HBsAg，表明宫内感染可发生在妊娠中期，而在妊娠晚期宫内感染机率显著增加。更有研究显示孕早期即能发生HBV母婴传播，HBV能感染卵母细胞并在其中复制，而这些卵母细胞能受精成功并分化成胚胎，HBV能在胚胎复制从而引起母婴传播，这种传播与母亲病毒载量无关。
目前，由于对妊娠早、中期胎儿血液样本的收集十分困难，所以对早中期宫内感染的研究甚少。为指导妊娠期HBV母婴阻断抗病毒治疗时机，降低HBV宫内感染率，临床应对HBV宫内感染特别是对妊娠早、中期宫内感染进行更多研究。
2. 产时传播：产时传播是HBV母婴传播的最主要传播模式。传播的机制可能包括子宫收缩时母亲血液进入胎儿血液，羊膜破裂后胎儿黏膜直接接触母亲阴道分泌物或血液。90%的母亲HBsAg阳性新生儿胃液中能检测到HBsAg。但出生后给新生儿肌注HBIG和乙肝疫苗能阻止母亲HBsAg阳性的新生儿发生产时传播。
3. 产后传播：母亲HBeAg阳性而出生时未发生感染的新生儿在随后的6个月有34%会感染HBV。产后传播主要是由于母亲与婴儿直接的亲密接触引起。母乳喂养时婴儿通过吸取乳汁中的HBV及破损皮肤的血液是引起产后感染的主要原因。但对进行了预防接种的婴儿母乳喂养不会增加母婴传播的风险。
二、HBV母婴传播的影响因素
1. 母亲HBeAg状态：众所周知，HBeAg阳性是HBV母婴传播的一个危险因素。 HBeAg 具有免疫调节功能，临床上HBeAg阳性提示病毒复制；母亲的HBeAg可通过胎盘传递给胎儿，干扰胎儿T细胞功能，导致胎儿T细胞对HBV免疫耐受，增加母婴传播的危险性。对于HBeAg滴度与宫内感染之间的关系，暂无相关研究。研究表明，HBeAg量化检测已作为PegIFN疗效评估的一项生化标志物。血清HBeAg滴度与血清HBV DNA载量呈正相关，发生HBeAg血清转换的患者与未发生HBeAg血清转换的患者相比，治疗后HBV DNA载量更低，发生表面抗原血清转换的几率更大。HBeAg滴度与宫内感染率是否存在相关性，能否作为宫内感染高风险因素的预测指标，临床应进行相关方面的研究。
2. 母亲HBV DNA水平：现研究认为母亲HBV DNA水平是影响HBV母婴传播最主要的因素之一。在对HBsAg阳性孕妇进行的大规模巢式病例对照研究表示，HBeAg 阳性母亲的高水平HBV DNA （≥ 1.4 ng/ml） 与婴儿的持续感染有关（OR = 147）。Wiseman等在对母亲HBsAg 阳性的138名婴儿的研究结果显示母亲高HBV DNA水平的婴儿有9%免疫失败；值得注意的是，免疫失败只发生在HBV DNA ≥ 108 IU/ml的HBeAg阳性的母亲。指南推荐HBV DNA ＜ 106IU/ml孕妇可不行抗病毒治疗；HBV DNA≥106IU/ml在充分告知风险等情况下，行抗病毒治疗。这些研究表明，孕妇高病毒载量增加HBV母婴传播风险，HBV DNA是否大于106 IU/ml作为宫内感染率高低的一个生化指标。
3. 母亲HBsAg水平：定量HBsAg（qHBsAg）预测HBV母婴传播研究甚少。Samadi等在对99例HBsAg阳性孕妇的研究表明虽然在HBeAg阴性孕妇中qHBsAg与HBV DNA无相关性（r = 0.17、P = 0.06），但在HBeAg阳性孕妇中有显著相关性（r = 0.79、P ＜ 0.05）。Wen等[37]在526对母亲HBsAg阳性的母婴研究中表明，qHBsAg对预测HBV母婴传播水平与HBV DNA相当，并建议当母亲qHBsAg≥ （4～4.5） log10IU/ml时应行母婴阻断。qHBsAg与HBV DNA比较检测成本更低，在更多研究论证后，提示在经济落后的地区，qHBsAg能作为指导HBsAg孕妇孕期抗病毒治疗降低母婴传播率的一个指标。
4. 生产方式：剖宫产能否降低母婴阻断的危险，大量研究表明分娩方式对母婴传播无影响，HBV感染不能作为选择性剖宫产的主要因素。也有一项对1 409名HBsAg阳性母亲的研究显示，当母亲HBV DNA ＜ 106 IU/ml时，生产方式对母婴传播无显著影响，但当HBeAg阳性的母亲HBV DNA ≥ 106 IU/ml时，剖宫产能降低母婴传播率，研究表明分娩方式对母婴传播无影响，但母亲高病毒载量（HBV DNA ≥ 106 IU/ml）经阴道分娩的孩子HBsAg阳性率高于剖宫产。是否根据HBV DNA载量个体化指引生产方式，尚需更多循证医学证据支持高病毒载量母亲分娩时采用剖宫产。
5. 母乳喂养：在产后，母乳喂养是HBV母婴传播的危险因素，但对于进行了预防接种的婴儿母乳喂养无明显影响。接受联合免疫的新生儿可以接受HBsAg阳性母亲的母乳喂养，但母亲乳头皮肤破损等应除外。
妊娠期乙型肝炎不仅是一个巨大的挑战也是预防围生期HBV母婴传播，降低乙型肝炎发病率的一个重要机遇。母婴传播是HBV的主要传播途径，为减轻该疾病带来的全球负担，必须在这个关键时期采取相应措施。对妊娠妇女进行早期乙型肝炎筛查；对HBsAg阳性孕妇定期进行HBVDNA、血清标志物及肝功能等监测；对有母婴传播高风险的母亲在充分考虑母婴安全及知情同意的情况下在妊娠中晚期给予抗病毒治疗；对HBsAg 阳性母亲的新生儿在出生后24 h内（最好在出生后12 h）尽早注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）和第1针乙肝疫苗，在第1、6个月时分别接种第2、3针乙肝疫苗；将会大大减少围产期乙型肝炎病毒感染，降低新生儿乙型肝炎病毒感染危险。
摘自《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》 2016年6月 第10卷 第3期