慢性乙肝及其相关肝硬化抗病毒治疗：单药还是联合？
十几年来，慢性乙型肝炎（CHB）及乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗取得了长足进展，临床实践表明，干扰素（IFN）、核苷和核苷酸类药物两大类抗病毒药物在抑制病毒复制、延缓疾病进展、提高患者生活质量方面起到了重要作用。
但上述疗法的HBVDNA抑制率仍有待改进且核苷类药物需长期服药，存在耐药风险等问题，因此许多学者都尝试了联合用药，以期提高CHB抗病毒治疗应率。目前已有少数研究报道，联合应用不同的抗病毒治疗药物可能获得更强、更持续的病毒抑制，减少病毒耐药变异。联合治疗多推荐应用于核苷类药物耐药后的挽救治疗，但尚未有指南对初治患者推荐联合治疗。最新的国内乙型肝炎防治指南对肝硬化及高病毒载量的患者推荐采用无交叉耐药位点的核苷和核苷酸类药物联合治疗，而其他国外肝病学会的最新指南指出，联合治疗能够降低耐药风险并提高额外获益的观点尚无充足证据支持。因此，联合用药应该如何联合、何时应用以及适合怎样的患者仍是值得讨论的话题。
目前常见的抗病毒联合治疗方案分别是核苷和核苷酸类药物之间的联用和IFN与核苷和核苷酸类药物的联用。本文将从这两方面综述如下。
1、核苷和核苷酸类药物之同的联用与单用疗效比较
近年新研发的核苷类药物如恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）能明显提高HBV抑制率，降低耐药率，但HBeAg、HBsAg血清学转换率并未明显提高，仍需长期服药。目前核苷类药物联合用药热点在于：（1）联合2种无交叉耐药的普通核苷类似物，如拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）联合阿德福韦（ADV)是否强于单高效低耐药的药物（ETV、TDF）；（2）联合2种高效低耐药药物是否强于单药。
1.1 普通核苷和核苷酸类药物联用与强效低耐药药物单用的比较
对于初治患者，无交叉耐药的核苷和核苷酸类药物联合用药与单一强效低耐药药物相比，联合用药在HBeAg血清转换方面可能具有优势。曾有系统评价纳人23篇针对初治HBeAg阳性患者的随机对照试验，比较了5种核苷类药物单用与联用的疗效。结果发现，治疗1年后，LAM与ADV联用的HBeAg血清转换率（28.1%）高于TDF及ETV单药应用（TDF26.7％，ADV23.9％）。但是上述联用方案的病毒学抑制率为37.4％（HBVDNA<300拷贝/ml)，并不优于ETV（73.0％）或TDF(93.8％）。
作者也将比较这2种方案疗效的临床试验进行了Meta分析，共纳入11个临床试验，包括LAM联合ADV组536例，ETV组491例，发现至48周，联合方案在病毒学应答方面可能优于ETV单药〔风险比（RR）=1.13，P=0.002]，在HBeAg阳性及高病毒载量（>107IU/ml)的患者中，联合方案的优势出现更早。治疗96周时，联合治疗的HBeAg转换显著优于ETV单药组（40.8％vs16.6%，P<0.00001）。由于前述系统评价纳入数据并非来源于直接对比，而Meta分析纳入的均是国内小样本研究，因此上述结论仍待进一步探讨。
一项针对代偿期乙型肝炎肝硬化患者的前瞻、多中心非干预性研究的中期分析结果显示，LAM与ADV联合治疗虽在治疗早期表现出一定的优势（治疗24周，联合组HBVDNA平均滴度为1.50 log10 IU/ml，单药组2.39 log10 IU/ml)至48周时，联合治疗组的优势就趋于消失（联合组HBVDNA平均滴度为2.64 log10 IU/ml，单药组1.82 log10 IU/ml)。不过，由于此非干预性研究，选择联合用药的例数较少，结果并不能准确反映这2种方案的差异。
1.2 强效核苷和核苷酸类药物的联用与单用比较
强效核苷和核苷酸类药物之间的联合用药与单强效低耐药药物相比，更适于治疗难度大比如HBeAg阳性及高病毒载量的患者。ETV和TDF因其高效低耐药而被各学会乙型肝炎防治指南推荐。Lok等比较了ETV与TDF联合治疗和ETV单药治疗在初治CHIR患者中的疗效，结果显示，2种方案均有良好的抑制病毒疗效，HBVDNA平均滴度下降分别为ETV组5.77 log10 IU/ml ，ETV+TDF组5.96 log10 IU/ml，两者之间差异无统计学意义（P=0.25）。对于HBeAg阳性患者和高病毒载量(>108 IU/ml)患者,联合治疗组只显示了有限的优势（HBeAg阳性患者中p=0.04，高病毒载量患者中P=0.018）。在降低HBsAg滴度方面，联合与单药组之间差异无统计学意义。同时研究者也发现，不论是单药还是联合治疗，阳性患者的HBsAg滴度下降更显著，2种治疗方案之间差异均无统计学意义。
1.3 普通核苷类药物耐药患者的治疗
对于既往普通核苷类药物（如LAM、LdT、ADV）治疗耐药的患者，换用或加用无交叉耐药的强效低耐药核苷和核苷酸类药物即能获得良好疗效。Fung等对LAM治疗耐药的患者进行了一项前瞻双盲对照试验，分别应用恩曲他滨联合TDF或TDF单药治疗，至治疗96周，两组均无1例TDF相关耐药发生，TDF单药组89.4％的患者达到了病毒学抑制（HBVDNA<69 IU/ml)，联合治疗组86.3％患者达到了病毒学抑制，两组之间差异无统计学意义（P=0.43）。在ALT下降、HBeAg、HBsAg血清学转换方面两组相似，因此对于LAM耐药的患者，加用恩曲他滨并不会有更多获益。韩国也进行了一项针对ADV耐药患者的小样本研究，结果发现，采用ETV或ETV联合ADV比LAM联合ADV更能帮助患者获得完全病毒学应答。
1.4 多重耐药患者的治疗
多重耐药的患者，使用ETV与TDF联合进行挽救治疗可以获得良好而安全的疗效。欧洲肝病学会指南仅对挽救治疗的患者考虑推荐强效核苷和核苷酸类药物的联合治疗公。Lee等为了研究ETV与TDF联用对于多重耐药患者的疗效，共纳人了93例患者，其中45例LAM和ETV耐药，28例LAM和ADV耐药，20例LAM、ETV和ADV耐药。各组在治疗6个月时的累计病毒学抑制率分别为LAM/ETV耐药组55.7％，LAM/ADV耐药组75.0％，LAM耐药组，ETV/ADV耐药组65.0％，经过平均12个月的治疗，79.6％的患者获得了病毒学抑制,显示了联合治疗方案在多重耐药患者挽救治疗中高效安全的疗效。最近一项开放队列研究也证实，联合ETV及TDF应用于既往核苷和核苷酸药物经治但应不佳的患者，经过平均21个月的联合治疗，HBVDNA平均下降了31 log10 IU/ml，57例患者中51例检测不到HBVDNA。且病毒抑制率不受既往ETV或ADV耐药所影响。
2、IFN与核苷和核苷酸类药物之间的联用与单用疗效比较
IFN与核苷和核苷酸类药物这两种机制不同的抗病毒药物，联合应用可能具有协同作用。2012年欧洲肝病学会发表的指南指出，长效IFN和LAM联合治疗病毒应答率高但停药后持久应答率并不比单药高，因此上述联合并不被推荐。而IFN与其他核苷和核苷酸类药物的联合应用资料尚有限，也是近年来的研究热点。
2.1 IFN与ETV多种方式联用的比较
对于初治CHB患者，长效IFN与ETV多种形式的联用并不优于长效IFN单药治疗。Xie等最近进行的一项随机开放试验比较了3种包含长效IFN的治疗方案：（1）单用IFN48周；（2）从第13周联用ETV至36周，再单用IFN12周至治疗结束；（3）导入期使用ETV24周，在第20周时加用IFN，使用48周。结果显示，联合治疗方案虽有效抑制HBVDNA复制，但在停药后均出现病毒复制增加，并且这种情况在停用ETV后即出现。加用ETV组在HBeAg血清学转换率方面可能优于单药组（P=0.04），但至随访结束，组间比较差异仍无统计学意义。联用方案并未显示出在病毒学抑制或血清学转换方面的优势。
2.2 IFN联合核苷和核苷酸类药物提高HBsAg及HBeAg血清学转换
近年有研究提出，对于高病毒载量的CHB患者序贯疗法可能比长效IFN单药治疗更有效。该研究中实验组先接受ETV治疗12周，再以ETV联合长效IFN治疗12周，最后以长效IFN单独治疗36周。对照组20例患者仅接受长效IFN治疗48周。结果发现，序贯治疗组与单药组相比，持续性病毒学应答为60％和10％，HBeAg血清学转换率为75％和40％。因此序贯疗法疗效更佳。对于已经实现病毒学抑制的CHB患者换用长效IFN，可能增加HBeAg血清学转换率。Ning等研究中纳入197例ETV经治1-3年并已实现持续HBVDNA抑制的HBeAg阳性患者，随机分配到ETV组或长效IFN组，经过48周治疗，14.9％IFN组和6.1％ETV组患者获得了HBeAg清除（P<0.05），8.5％IFN组患者获得了HBsAg阴转，而ETV组无HBsAg阴转。2014年的欧洲肝病学年会上也有报道，既往接受核苷和核苷酸类药物治疗未实现HBeAg血清学转换的192例CHB患者，接受48周治疗后，PEG-IFN序贯联合核苷和核苷酸类药物治疗组比核苷和核苷酸类药物单药治疗组的完全病毒学应率更高（60.24％vs13.80％），HBsAg阴转率也更高（27.7％vs 0）。
另外，目前已有的几个大样本研究比较了换用/加用长效IFN与核苷和核苷酸类药物单药治疗的疗效（表1），结果显示，前一种治疗方案可以提高HBeAg阴转率10％-20％，并且显著提高HBsAg阴转率。
3、结论
由于目前的CHB抗病毒方案完全病毒学应答率较低，在现有药物条件下，探索更加安全高效的治疗方案、降低耐药的发生、减少停药复发对于患者来说刻不容缓，综合分析最近的国内外经验，作者认为，对于一般初治CHB患者首选强效低耐药核苷和核苷酸类药物单药开始治疗，即可获得满意疗效。对于普通核苷和核苷酸类药物治疗过程中发生耐药的患者可以考虑换用TDF继续治疗。而对于高病毒载量及HBeAg阳性的患者，作者推荐核苷和核苷酸类药物的联合治疗。既往经治尤其是因为不规范治疗发生了多重耐药的患者可以选择ETV、TDF等强效高耐药基因屏障的药物联合治疗，能够达到较为满意的治疗效果。另一类患者，经过核苷和核苷酸类药物治疗取得病毒学应答、期待HBeAg和HBsAg血清学转换的CHB患者，可以考虑加用或换用长效IFN。
目前CHB联合治疗的策略与方案仍有诸多局限，长期治疗的安全性有待证实，更优化的药物组合与用药方式还需进一步探索，更好疗效的获得乃至HBV的清除也有赖于新药物的研发。
作者 施漪雯 王麟 尤红 （肝硬化转化医学北京市重点实验室，国家消化系统疾病临床医学研究中心,首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心）
摘自：临床肝胆病杂志第31卷第3期2015年3月