专家视点：慢性乙型肝炎疾病进展风险评估和治疗指征判断
作者 德国莱比锡大学临床胃肠病学、风湿病学和肝脏病学部 Thomas Berg教授
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染抗病毒治疗的指征基于三条主要标准：①HBV DNA复制水平，②)通过肝活检检测的肝病严重度和③丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。不论乙型肝炎e抗原（HBeAg）的状态如何，HBV DNA水平>2000 IU/mL、ALT值升高、中到重度活动性坏死炎症和（或）至少中度纤维化的患者应考虑抗病毒治疗，如果患者满足病毒学和组织学标准，即使ALT水平正常，也应该接受治疗。
治疗的两大主要目标为预防纤维化进展至肝硬化和预防肝细胞癌（HCC），在临床实践中，这些终点对于不同的患者群都有重要意义：纤维化的进展是一个连续的过程，而HCC是可以在疾病任何阶段偶然发生的并发症，其发生可能性有很大变异。由于疾病可能发生再活化，可使慢性HBV感染的病程恶化，这使患者的风险分层更加复杂。因此，下文将讨论ALT、HBV DNA和纤维化界值作为抗病毒治疗指征的有效性，以预防纤维化进展和HCC的发生，此外，还将对指南流程尚未纳入的HBsAg定量和瞬时弹性成像的价值证据进行阐述。
除了预防纤维化进展和HCC之外的可能治疗指征，诸如预防HBV的传播、预防免疫抑制治疗期间的HBV再活化或治疗肝外表现，经常不依赖于ALT、HBV DNA和纤维化程度，此处不予讨论。此外，毫无疑问，对于HBV导致的肝硬化患者，不论他们的病毒复制水平高低，都应该予以治疗。
如何鉴别非活动性HBV携带者和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者以及评估纤维化进展的风险非活动性HBV携带者状态和长期预后良好有关，本身不是抗病毒治疗的指征，然而，尽管非活动性HBV携带者和HBeAg阴性乙型肝炎患者的鉴别和疾病进展及治疗决策高度相关，但实施起来非常困难，此外，在慢性HBV感染自然病程的任何时间均可发生疾病的再活化。
非活动性HBV携带者状态的特征为HBV DNA水平非常低（<2000 IU/mL）或检测不出以及血清ALT水平正常。至少随访1年，对ALT和HBV DNA进行3~4次评估，对于确定患者是否为非活动性携带者是非常必要的。大多数非活动性携带患者发生肝硬化和HCC风险很低。对于D基因型的HBV欧洲患者，若HBV DNA水平<2000 IU/mL联合HBsAg滴度<1000 IU/mL，评估一次足以确定为非活动性HBV携带者。在58个月的随访期后，之前为HBsAg低水平的这些患者有20%清除了HBsAg。HBV DNA>2000 IU/mL，但是<20 000 IU/mL的患者如果能够坚持严格的监测计划，也可能不需要抗病毒治疗：按照预先确定的频率监测ALT，间隔至少2个月，最短期限为12个月，ALT应持续<40 IU/L。满足正常ALT值的严格标准联合HBV DNA水平<20 000 IU/mL的患者也可定义为活动性HBV携带者。
在观察期间，ALT水平升高，超过正常值上限，和（或）HBV DNA水平升高，>20 000 IU/mL，表明疾病进展，为决定是否有指征进行抗病毒治疗，应该进行肝活检判断炎症活动度分级和纤维化分期，如果ALT水平持续保持正常（低于40 IU/L），患者可以再随访2年（没有必要立即进行肝活检或抗病毒治疗）。这些患者可以考虑为真正的非活动性HBV携带者，适宜于进一步观察随访，存在组织学证实的轻微炎症活动的风险只有10%，中度纤维化的风险只有8%。
可以通过定量检测基线病毒载量、ALT水平和HBsAg，进一步强化非活动性HBV携带者和处于HBeAg阴性慢性乙肝风险患者之间的鉴别：
● 最近对阿拉斯加原住民患者进行的一项人群研究中，在7年的随访期间，研究者观察到最初未经治疗的非活动性HBV携带者有25%符合转变至免疫活化期HBV感染的标准，该标准的定义为ALT升高（男性>30 IU/L、女性>20 IU/L），以及HBV DNA水平>2000 IU/mL，免疫活化的风险与基线ALT和HBV DNA水平相关。然而，至少有一次HBV DNA检测>20 000 IU/mL的患者有10/18（56%）表现有≥F2期的Ishak纤维化，与之相比，HBV DNA复制水平持续<20 000 IU/mL的患者只有1/18（6%）表现有≥F2期的Ishak纤维化。在ALT水平低于或超出正常值上限2倍的患者，观察到相似的结果。
● 在ALT值正常、主要为C基因型HBV的HBeAg阴性的日本患者中，基线病毒载量>5 log copies/mL（>20 000 IU/mL）和ALT水平为20~40 IU/L是肝炎再活化的独立预测因素。在该项研究中，HBV DNA水平>5 log copies/mL，而不是ALT值，还和HCC的风险相关。
● 然而，来自中国台湾ERADICATE-B研究的数据并未能证实基线病毒载量对疾病进展和发生HBeAg阴性CHB的预测价值，相反，作者发现，B/C基因型HBV患者的低滴度HBsAg（<1000 IU/mL）和HBV DNA水平<1000 IU/mL是排除后来肝炎发作和肝硬化的预测参数，他们开发了一个算法公式，用于亚洲的HBeAg阴性HBV携带者，可以根据HBV DNA、ALT和HBsAg滴度，区分疾病进展的风险（图1）。
图1. 对亚洲HBeAg阴性慢性乙肝患者进行疾病进展风险评估的算法公式
● 在REVEAL队列研究中，HBsAg水平也被证实为肝硬化和HCC的预测因素。重要的是，只是在HBeAg阴性患者中观察到这一关联性，在HBeAg阳性患者中未观察到这一关联。对于HBeAg阴性CHB，尤其是在HBV DNA低（<106 copies/mL，即<200 000 IU/mL）的患者中，HBsAg定量水平与疾病进展有关，呈剂量依赖性，对于血清HBV DNA已经为低水平的那些患者，这些发现结果表明降低血清HBsAg水平的重要性。相反，对于血清HBV DNA高水平的患者，HBV基因型（即存在C基因型HBV）可以更准确地估计肝硬化和HCC的风险，这意味着HBV感染的不同阶段涉及不同的风险因素。
● 将来，需要把这些来自亚洲的大型队列的结果转至非亚洲患者。目前有感染A和D基因型HBV、主要为高加索和非洲患者的一组混合人群的数据，这些数据表明，联合HBsAg<1000 IU/mL和HBV DNA<2000 IU/mL的界值，可以将非活动性和活动性HBV携带者从疾病再活化患者中区别出来，疾病再活化定义为HBeAg阴性/抗-HBe阳性患者在第1年随访期间至少有一次ALT值>正常值上限（ULN）和（或）血清HBV DNA >20 000 IU/mL）灵敏度为92%，阴性预测值为96%。
HBsAg定量如何帮助HCC的风险分层？
和上述Brunetto等研究的欧洲数据相似，在B或C基因型亚洲患者中，HBV DNA<2000 IU/mL和HBsAg水平<1000 IU/mL的患者预后良好，HCC风险最低，只有0.2%。对于中等程度病毒载量（2000~19 999 IU/mL）的亚洲患者，联合HBsAg和HBV DNA定量，较单独HBV DNA水平，可以更好地预测HCC的10年风险。HBV DNA<2000 IU/mL联合HBsAg<1000 IU/mL或HBV DNA<19 999 IU/mL联合HBsAg<100 IU/mL的患者发生HCC的风险最低，HBV DNA>200 000 IU/mL和HBsAg>1000 IU/mL的患者风险最高。
瞬时弹性成像如何帮助纤维化进展的风险分层？
近年来，包括一项荟萃分析在内的数项研究已经对瞬时弹性成像（TE）进行了评价，对于通过TE诊断显著纤维化（F2），受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.859，估算的F2界值为7.9 kPa（灵敏度为74.3%，特异度为78.3%），随着肝病的进展，AUROC、灵敏度和特异度提高，界值不受宿主（即性别、年龄、体质指数、酒精）和病毒（即HBeAg状态）等数种重要指标的影响。ALT水平和肝脏硬度之间存在正相关，但是，在F0/F1和F3/F4患者中，无论ALT值是否升高，TE值并无显著差异。因此，尤其是在对HBV DNA水平介于2000~20 000 IU/mL的非活动性HBsAg携带者进行观察的期间，TE可用作替代肝活检的无创方法。由于在最初发病时，年轻患者往往无显著的纤维化，可以将肝活检的时机推迟至年龄为30~40岁，可增加诊断进展性疾病患者的可能性。连续TE评估有助于阐明发生潜在疾病进展的特征。
瞬时弹性成像如何帮助HCC的风险分层？
已经证实，瞬时弹性成像可以预测CHB者发生HCC的风险，连同已知的HCC风险因素，例如高龄、男性、超过80 g/d的大量饮酒和HBeAg阳性，肝脏硬度值增加导致发生HCC的风险比增加：8.1~13 kPa时为3.07，13.1~18.0 kPa时为4.68，18.1~23 kPa时为5.55，以及>23 kPa时为6.60。肝脏硬度为8.1~13 kPa和>23 kPa患者的3年HCC累积发生率分别为6.28%和24.76%相比，与之相比，肝脏硬度<8 kPa的患者的3年HCC累积发生率为1.58%，>19 kPa的患者具有发生HCC或肝脏失代偿（静脉曲张出血、腹水、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征）的显著风险。如果将TE连同年龄、白蛋白和HBV DNA水平纳入临床风险评分，界值为11分可以明确排除将来发生HCC，5年时的阴性预测值高达99.4%~100%。
除了预测HCC之外，TE还可以预测慢性HBV感染患者的5年生存率。肝脏硬度>20 kPa患者的5年生存率为61.5%，相较之下，肝脏硬度<9 kPa者的5年生存率为97.1%，在该分析中，TE和Fibrotest?较更易计算的基于实验室的APRI或FIB-4血清纤维化指标评分的预测价值更高。
HBsAg定量和瞬时弹性成像也有助于对免疫耐受期患者进行疾病进展风险分层吗？
免疫耐受期HBV感染患者的特征为HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT正常或低水平以及轻微或无肝脏坏死炎症和纤维化，他们通常为围产期或是儿童早期被感染，因为高度复制的HBV感染，这些病例的传染性强，治疗指南不推荐抗病毒治疗。不幸的是，迄今为止，尚无HBsAg的定量数据和来自TE的预后数据可帮助对免疫耐受期患者的纤维化进展或HCC发生进行风险分层。预防HBV传播是否可作为抗病毒治疗的指征，可以在个体化的基础上予以讨论，尤其是性活动增加的青少年和青壮年。如果对这些患者予以治疗，应用核苷（酸）类似物可以降低HBV DNA水平，但是，在应用替诺福韦单药治疗4年后，只有55%病例的HBV DNA转为阴性，只有个别病例发生HBeAg消失或血清学转换（图2）。
图2. 免疫耐受期HBV感染患者应用替诺福韦治疗：在替诺福韦单药治疗4年后，55%的病例HBV DNA转为阴性概要
为了预防进展至纤维化和肝硬化，慢性乙肝抗病毒治疗的指征是基于HBV DNA复制水平、肝活检检测的肝病严重度和ALT水平，HBsAg定量和瞬时弹性成像为治疗指征增加有价值的信息，尤其是不计划立即行肝活检或开始治疗的HBeAg阴性患者，HBsAg定量和肝脏硬度还有助于评估HCC的发生风险，但是，基于这些额外的临床指标早期开始治疗，是否可以得出成功预防HCC的结果，尚无前瞻性临床研究进行评价。
要点总结
● 慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染抗病毒治疗的指征基于三条主要标准：① HBV DNA复制水平，②通过肝活检检测的肝病严重度和③丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。
● 预防纤维化进展和肝细胞肝癌（HCC）是抗病毒治疗的两大主要目标，在各类型患者中都有临床意义。
● 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）定量和通过瞬时弹性成像进行肝脏硬度分级有助于预测纤维化进展和HCC的风险，尤其是对于乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性患者。