中华临床医师杂志 2013-04-10 分享
已有充分证据表明，抗病毒是治疗慢性乙型肝炎（CHB）的关键措施，持续有效的抗病毒治疗可减轻和逆转肝脏炎症活动度和纤维化程度，延缓和减少晚期肝病及其并发症的发生。选择合适的治疗时机是保证抗病毒治疗获得最佳效果和减少病毒耐药的关键，而采取适当的疾病状态评估方法是确定治疗时机的前提。
一、初次评估
CHB 的疾病状态评估应当建立在已知的慢性HBV 感染自然过程的基础之上｡对CHB 进行初次评估的目的应当是确定患者所处的自然阶段､疾病的严重程度､需要的监测频度和采取的治疗选择｡
初次评估应当包括全面的病史询问､系统的体格检查和必要的实验室和影像学检查｡病史询问的重点是可能的感染方式和时间,应当聚焦乙型肝炎家族史､血液制品暴露史､注射药物滥用史､外伤手术史､职业暴露史､性接触史､纹身史等｡CHB 患者的具体感染时间通常难以确定,大多数患者不描述其急性肝炎病史,其感染的具体时间可能不清楚｡献血史很有用｡在美国,供血者筛查HBsAg 始于1972 年,筛查抗-HBc 始于1987 年;在中国,供血者筛查HBsAg 和抗-HBc 的具体年份因地区而有所不同,但基本与美国同步｡乙型肝炎治疗史很重要,包括中药或草药和抗病毒药物治疗史｡
大多数CHB 患者的体格检查没有异常｡异常体征如黄疸､下肢水肿､肝掌､蜘蛛痣､蛇发头征(脐周静脉曲张)､肝脏肿大或萎缩､脾脏肿大､腹水等的出现常提示晚期肝病｡
常规实验室检查应当包括血液常规､血清生化套餐(丙氨酸转氨酶､天冬氨酸转氨酶､碱性磷酸酶､γ-谷氨酰转肽酶､直接胆红素､总胆红素､白蛋白､球蛋白､胆碱酯酶等)､血清蛋白电泳､血清乙型肝炎标记物套餐(HBsAg､抗-HBs､HBeAg､抗-HBe､抗-HBc)､血清HBV DNA 等,以帮助证实诊断和确定疾病所处的自然阶段｡血清转氨酶应当与HBV DNA 检查同步进行｡在免疫耐受期,正常的血清转氨酶与持续高载量的血清HBV DNA( >10^6 IU/ml)相伴随;在免疫激活期,波动的血清转氨酶与波动的中载量的血清HBV DNA[(2 ~1000) ×10^3 IU/ml]相伴随;在免疫控制期,正常的血清转氨酶与持续低载量的血清HBV DNA( <2 ×10^3 IU/ml)相伴随｡晚期肝病可能表现为正常的血清转氨酶和波动的中､高载量的血清HBV DNA｡需要强调的是,血清转氨酶的正常参考值还存在争议,因此,解释测定结果时,血清转氨酶的绝对值可能比基于当地的正常参考值上限的相对值更重要,因为目前接受的正常参考值上限与肝脏损伤和肝病进展的程度有一定相关性｡
丙型肝炎病毒(HCV)､丁型肝炎病毒(HDV)共感染的相关检查也有必要纳入常规,因为它们显著影响CHB 患者的治疗和预后｡在常规临床实践中,其他一些实验室检查如淋巴细胞亚群､细胞因子､HBV 基因型､耐药相关的HBV 变异株等不宜列入常规｡如果病史､体格检查和常规实验室检查提示晚期肝病时,血浆凝血酶原时间､甲胎蛋白和其他肿瘤标记物可以选择｡腹部超声波检查很重要,检查者应当注意是否存在晚期肝病的征象如肝脏形态异常､脾脏肿大､肝内占位､腹水､门静脉血流改变等｡腹部CT 和MRI 不被列入常规,但如果发现有肝内占位,为进一步明确诊断,可以选择｡
作为评价CHB 疾病状态的一部分,肝活检的作用尚存争议｡虽然目前还没有绝对的肝活检指征,但肝活检仍然是确定炎症活动度和纤维化程度的“金标准”｡肝活检最重要的作用是有助于决定是否需要抗病毒治疗｡对于血清转氨酶正常的患者,肝活检在鉴别免疫耐受期､免疫激活期､免疫控制期和晚期肝病方面具有特别重要的意义｡但是,如果患者的治疗指征显而易见,肝活检只具有基线评价的作用｡判别CHB 肝组织病理学状态的一些血液指标和模型以及影像学方法已经被开发,它们对严重肝纤维化(病理学分期≥S3)和肝硬化的诊断具有很高的准确度,但对伴有非严重肝纤维化或非肝硬化的活动型肝炎的诊断效能有限,对决定抗病毒治疗的意义还未被证实｡治疗过程中动态观察肝组织病理学状态相关的血液指标和模型以及影像学参数也可能有助于疗效评价｡
二､随访评估
一次评估还不能准确地判定慢性HBV 感染者所处的自然阶段和疾病的严重程度,因此,合理地确定采取的治疗选择还需要进行随访评估｡随访评估的主要目的是再次判断疾病活动､监测疾病进展和确定治疗时机｡需要反复提醒患者,CHB 是一种具有肝硬化､肝细胞癌和肝脏失代偿潜在风险的慢性疾病,应当长期甚至终生接受监测｡
随访评估的频度应当基于CHB 疾病活动和进展的年龄特征和时间特点｡青春期以前的慢性HBV 感染者多表现为持续的免疫耐受状态,很少发生肝炎活动;处于青春期的慢性HBV 感染者开始表现为免疫激活,可发生不典型的肝炎活动;青春期以后的慢性HBV感染者多表现为持续的免疫激活状态,常发生典型的肝炎活动｡CHB 每次活动持续的时间一般为数周到数月｡CHB 患者发生肝硬化的年龄多在40 岁以上｡已有临床证据表明,保持持续充分病毒学应答的抗病毒治疗可以实现肝脏组织病理学分级和分期的逆转｡因此,对青春期以前､处于青春期和青春期以后的慢性HBV 感染者,血清转氨酶和HBV DNA 的监测周期分别为6 ~12 个月､3 ~6 个月和3 个月比较妥当｡大多数慢性HBV 感染者由免疫激活过渡到免疫控制｡处于免疫控制期的患者,3 个月的血清转氨酶和HBV DNA 的监测周期可以发现大多数疾病活动｡已经发生肝硬化的患者,可能出现自发性的肝脏失代偿和原发性肝癌,如果未进行抗病毒治疗,其监测周期应当为3 个月｡随访评估的内容应根据CHB 疾病进展的阶段加以选择｡所有患者均应被告知肝炎活动时的症状,如果出现了肝炎活动相关的症状,应当及时就医｡如果不出现肝炎活动相关的症状,对35 岁以下的患者,常规的血清生化和HBV DNA 检查通常可以判断疾病活动､监测疾病进展和确定治疗时机;对35 岁以上的患者,除常规的血清生化套餐和HBV DNA 外,还应包括血液常规和血清蛋白电泳｡与单次检查有所不同,随时间改变的血小板计数､血清白蛋白和γ-球蛋白构成比可能有助于早期发现肝硬化｡有肝硬化迹象的患者,每3 ~6 个月一次的腹部超声波和血清甲胎蛋白检查有助于发现肝细胞癌｡血清HBV DNA 载量低于检测下限的患者,其HBsAg 的年消失率为0.5% ~1.4%，并且有可能出现抗-HBs,应当不定期检查血清乙型肝炎标记物。
三､特殊人群的评估
慢性HBV 感染者在计划妊娠以前应当进行系统评估,其目的是确定是否可耐受妊娠和妊娠前后是否必须接受抗病毒治疗｡已发生失代偿或有失代偿倾向的肝病患者应避免妊娠｡妊娠期间随访评估的周期和内容与非妊娠的患者相同,但应当考虑到妊娠中､晚期血清生化指标的生理变化｡
为避免药物的生殖､遗传和发育毒性,计划妊娠的患者,如果疾病状态允许,尽量避免使用干扰素-α类和核苷(酸)类抗病毒药物｡拉米夫定､替比夫定､替诺福韦酯治疗过程中意外妊娠的患者,停止或继续治疗取决于患者的疾病状态;干扰素-α类､恩替卡韦､阿德福韦酯治疗过程中意外妊娠的患者,应当终止妊娠｡为稳定疾病状态和减少母婴传播,妊娠中､晚期可使用拉米夫定､替比夫定､替诺福韦酯治疗,但不宜使用干扰素-α类､恩替卡韦､阿德福韦酯治疗｡需要强调的是,虽然有临床证据显示拉米夫定､替比夫定在中､晚期妊娠患者中的使用可减少母婴传播,但仅为减少母婴传播而对所有慢性HBV 感染人群采取抗病毒治疗仍应持慎重态度｡
需要接受免疫抑制治疗的慢性HBV 感染者,在治疗之前应当进行系统评估并告知患者肝炎活动时的症状,其目的是防止免疫抑制治疗诱导的病毒再激活和导致肝脏失代偿｡免疫抑制药物的剂量和疗程应当根据患者的肝病状态遵循个体化原则｡处于免疫耐受期的患者可不采取抗病毒治疗,但必须进行严密随访;肝硬化､肝脏失代偿和处于免疫激活期､控制期的患者,应至少在免疫抑制药物治疗开始前1 ~2 周使用核苷(酸)类抗病毒药物｡免疫抑制治疗期间随访评估的内容应当包括血液常规､血清生化､血清乙型肝炎标记物､血清HBV DNA 等,随访周期的确定应当基于患者的疾病状态和免疫抑制药物的特点｡
来源：中华临床医师杂志(电子版)2012 年10 月第6 卷第20 期
作者：上海市公共卫生临床中心张占卿,张志勇