中华医学会肝病学 2013-01-17 分享
编译自《J Hepatol》2011年12月发表的一篇文献，题: HBV treatment and pregnancy.
作者：黄翀 施光峰
妊娠期间乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)的感染处置方式较为复杂。因为婴儿时期感染HBV经常发展成为慢性感染，阻断围产期或垂直传播是主要目的。全球范围内，垂直传播仍是最主要的传播途径，在流行地区，20%的育龄妇女可能感染HBV。这些妇女构成了围产期传播的主要传染源，导致了高比例的慢性HBV感染。如没有免疫阻断措施，HBeAg阳性母亲所生的婴儿中，90%将成为HBV慢性感染者。然而通过产前检查和广泛的新生儿主被动免疫措施，HBV传播率急剧下降。但即使有乙肝免疫球蛋白(HBIG)和疫苗接种措施，高病毒载量和HBeAg阳性母亲所生婴儿中仍有较高的垂直传播概率。研究曾发现在高病毒负荷的母亲中，传播危险性高达28%。HBV DNA载量大于107copies/ml是重要的传播危险因素。Wiseman近期研究了298例慢性HBV感染妇女及其所生婴儿，这些婴儿都接受了主被动免疫措施。在婴儿9月龄时检测发现，病毒负荷大于8log10copies/ml的母亲下一代感染率在8.5%。如按照规范进行主被动免疫，无需在分娩时行会阴侧切。
影响育龄妇女治疗措施选择的因素包括妊娠期间安全性、哺乳安全性、药物疗效、耐药抵抗程度，以及最重要的方面，即为什么要治疗，是治疗进展期肝病的母亲，还是为了阻断传播给下一代。
如近期计划怀孕，谨慎起见暂缓治疗直到妊娠结束。这就需要对肝脏纤维化程度和肝脏疾病活动度进行仔细分析。尽管不能用于妊娠妇女，但对于其他育龄妇女可使用干扰素治疗，因为该药疗程固定，大多患者可获得临床缓解。相比之下，口服抗病毒药物需要长期服用，只有少部分患者达到HBeAg血清转换，HbsAg清除者则更少。没有批准任何一种抗病毒药物在妊娠期间使用。如果一名正在抗病毒治疗的妇女怀孕，那就需要决定是继续在整个妊娠期维持抗病毒治疗，还是立即终止治疗。面对此抉择时，需要对母亲和胎儿的健康风险分别考虑。从母亲的因素考虑，终止或更换治疗方案是否会对短期或长期肝脏疾病结局产生影响。如果母亲已有严重的肝脏纤维化，终止治疗将可能导致肝炎再度活动，甚至进展为失代偿肝病。对母体健康的影响也可能作用于胎儿健康。
妊娠期间是否开始抗病毒治疗同样必须权衡母亲和胎儿所承受的风险和益处。此外，在妊娠哪一阶段开始治疗也需要谨慎考虑。干扰素有抗细胞增殖效应，因而妊娠期禁忌使用。DNA聚合酶抑制剂可能干扰线粒体代谢，导致乳酸酸中毒。尽管乳酸酸中毒在成人罕见，对于发展中的胎儿有何影响尚不清楚。抗病毒药物对胎儿的作用是多样性的，各种毒性反应可能影响器官发育。
用于治疗慢性HBV感染的核苷(酸)类似物中，除了替诺福韦和替比夫定外均被FDA定义为妊娠安全风险C级。妊娠期间应用经验最多的是拉米夫定。已有超过4600人在妊娠第2期或第3期接受过拉米夫定治疗，这些临床应用结果均上报了“妊娠期间抗逆转录病毒临床试验注册”机构(APR)。APR监督了美国妊娠期间妇女服用抗逆转录病毒药物的安全性，药物包括可替诺福韦、恩曲他滨、拉米夫定等。尽管招募了大量患者，并且可信地证明了服用这些药物无明显出生缺陷，但数据仍存在缺陷，原因在于随访时间过短，仅记录了出生缺陷。在成长过程中才能逐渐显现出的一些缺陷(如心血管、神经系统缺陷)可能被漏报。类似的由制药企业赞助的一些临床试验严重受制于受试对象的招募，其提供信息的意义十分有限。在APR中，妊娠第1阶段或妊娠第2/3阶段开始服用任何抗病毒药物的不良反应发生率无明显差异(2.7% vs 2.5%)，同非HIV感染未接受治疗的总体人群相比也无差异。
即使拉米夫定被FDA评为妊娠C级，其妊娠缺陷发生率较基础水平一致。一个包含了10个随机对照临床试验、951名HBV携带者母亲的系统评价检验了拉米夫定阻断宫内传播的效率。用于评价的临床试验中，新生儿接受了免疫预防措施，母亲在妊娠24-32周开始服用拉米夫定，直到妊娠结束后1月。接受拉米夫定治疗的新生儿组宫内HBV暴露率相比之下下降13-24%，9-12月的感染率明显下降。该系统评价的结果受制于纳入临床试验的质量。另一方面，在2011年EASL的一片学术报告上，Ayres等人发现尽管拉米夫定治疗使病毒载量下降3log10IU/ml，20%的妊娠妇女仍有较高病毒负荷(1×107IU/ml)，治疗3月后即见病毒耐药变异。
两个被FDA评级为妊娠B级的药物中，只有替诺福韦的分类是依据于人体试验的。还没有其他发表的研究涉及恩替卡韦、恩曲他滨、阿德福韦用于阻断垂直传播。如果怀孕，应该马上将上述药物替换。
APR中关于替诺福韦在妊娠妇女应用的经验包括了606名在妊娠第1阶段暴露的妇女，和336名妊娠第2阶段暴露的妇女，两组出生缺陷率(2.3 vs 1.5)与总体人群相似。替比夫定B级分类基于动物实验，迄今还很少有临床试验注册。
在2011年12期的Journal of Hepatology中，Han的前瞻性研究评价了替比夫定在230名HBsAg阳性、HBV DNA大于1×106copies/ml的妊娠妇女中，阻断新生儿传播的功效。研究显示替比夫定加疫苗较单纯HBIG加疫苗更有效(0% vs 8%)。该研究印证了早些在中国31名妊娠妇女的试验，这些人在妊娠第28到32周开始服用替比夫定，直到产后30天结束。所有的婴儿都接受主被动免疫，接受替比夫定治疗者感染率为0%，而没有接受者感染率13.3%。
Han研究的优势是使用了替比夫定，一个比拉米夫定更加强效且耐药风险较低的药物，招募了更多的受试者。劣势是随访时间过短，仅为产后7月，缺乏病毒学突破和耐药的数据。此外，这不是一个随机对照的临床试验，患者依照自己意愿选择，治疗开始时间在妊娠第2阶段或第3阶段开始，没有明确的时间点。不清楚为什么高病毒载量的患者较低病毒载量的患者开始用药时间更早。(如果研究中没有高低病毒载量患者在不同时间点开始治疗的差别)，本还可以观察除了HBV DNA载量，开始用药时间与阻断效果的关系。研究的主要观察指标是出生时和出生后7月不可测出HBsAg和HBV DNA，这对于观察HBV母婴传播时间过短，至少需要观察1年时间。然而，我们还是获得了极为有限的在妊娠妇女应用DNA聚合酶抑制剂安全性的信息，也支持了替比夫定B级分级。
妊娠期间终止治疗而非更换药物有时是更合适的选择，尤其对那些希望避免胎儿任何潜在风险的母亲而言。完全终止治疗会造成什么结果？妊娠期间HBV感染的自然病程有何变化还不清楚。有限的数据发现在妊娠晚期罕见HBV感染的严重并发症，有少量报道此前无症状者出现肝衰竭。专门论及妊娠期间终止治疗的数据还没有充分证据支持。
总体来说，妊娠期间继续抗病毒治疗的风险很低。然而，为了避免胎儿持续暴露于药物，妊娠第1阶段可以终止治疗并密切观察母亲。如果患者没有显著肝纤维化，这样的风险更低。
当在妊娠第3阶段决定开始治疗时，可参考既往妊娠围产期传播结局。如果既往妊娠没有导致围产期传播，那就依照病毒载量是否大于1×107copies/ml来决定(同初产妇)。如果既往妊娠发生了围产期传播，那再次发生的概率也增加，无论妊娠第2阶段结束时病毒载量多少，都强烈推荐妊娠第3阶段开始治疗。
尽管美国儿科协会申明，在充分主被动免疫婴儿的条件下，未服用核苷类药物的HBV携带者母亲可以母乳喂养。但作者认为如正在进行抗病毒治疗，不推荐母乳喂养。根据处方信息，为了避免产后HIV-1传播，不建议服用拉米夫定和替诺福韦的母亲进行母乳喂养。已知拉米夫定和替诺福韦能分泌到乳汁，但行母乳喂养时两种药物的暴露程度不得而知。因而在服用抗病毒药物的情况下，我们对母乳喂养的总体安全性所知甚少。
总体来说，妊娠期间HBV的治疗仍是一大挑战，必须仔细权衡利弊，我们在这方面的知识还有很大空缺。治疗高病毒载量的母亲用于阻断传播，以及治疗有进展期肝纤维化的患者防止肝炎爆发，这两种情况下患者受益较多。目前可用的治疗措施包括拉米夫定、替诺福韦和替比夫定。其中，拉米夫定和替诺福韦有较多的妊娠情况下的人体临床试验数据和安全性证据，替比夫定的安全性证据也在逐渐增加。