文章作者：上海中医药大学 刘平
在肝纤维化高峰论坛会议上,各位专家对肝纤维化的发病机制、宿主遗传因素与肝纤维化发生的关系、肝穿刺是否是评估肝纤维化的金标准、瞬时弹性扫描仪(FS)在肝纤维化诊断中的意义、肝纤维化发生的高危人群以及肝纤维化的治疗等问题做了精彩报告和深入讨论。其中，刘平教授重点阐述了肝纤维化的诊断与治疗进展。
肝纤维化的评价方法
肝纤维化的评价是临床诊断与治疗中的“瓶颈”问题。目前可行的方法主要是肝活检+血清生化学模型，尤其是肝纤维化和炎症血清标志物检测（FT-AT）或肝活检+FS。
法国研究者通过对丙型肝炎的大样本研究建立了以Metavir评分为标准的纤维化诊断模型，即FT-AT，可较准确地评估丙肝患者的肝纤维化和炎症状态，诊断准确率达87%。FT-AT可使68%患者避免肝活检，但仍需更多证据验证其准确性。
FS的应用
FS是一种新型、无创、快速、操作简单、可重复和可在床旁测定肝纤维化的仪器，对慢性肝炎患者的肝硬化诊断精确度较高。
与其他生化指标相比，FS是早期检测肝硬化的有效方法，可使90%的丙肝患者避免肝活检。研究表明，在评价丙肝引起的肝纤维化过程中，肝脏硬度测定（LSM）值与Metavir评分相关性较高，LSM值F=4时的肝脏硬度阈值受试者操作特性曲线下面积（AUROC）可达0.90~0.99，因此LSM值可作为丙肝治疗时机选择和判定治疗效果的参考指标之一。
在临床指征或生化检测指标阴性的患者中，FS诊断肝硬化的准确率达70%，显著高于其他诊断方法。此外，FS还可识别出伴食管静脉曲张的肝硬化患者（阈值≥21 kPa）。
目前尚无关于FS检测肝纤维化的指南，但可遵循以下建议：成功捕获10次回波（成功率≥60%）取平均值代表肝脏弹性，且四分位数间距（IQR）与平均值比值小于1/3。诊断时，应同时考虑FS结果和其他临床检查结果，当两者不一致时，应重复FS；必要时可行肝活检。
在预测严重肝纤维化时不应使用单一阈值，应根据一个范围作出评价；在评估除丙肝外其他肝病的肝纤维化时也不能只依靠FS结果作出治疗决定。
扶正化瘀胶囊在抗纤维化治疗中的作用
肝纤维化是一可逆过程，抗肝纤维化已成为慢性肝病临床治疗中不容忽视的问题。病因治疗是抗肝纤维化的首要环节，通过有效抑制乙肝病毒复制可明显改善纤维化程度，部分患者甚至可出现逆转。但国际多项研究表明，抗病毒治疗缓解纤维化的最佳疗效不足50%。
而抗病毒治疗无效的患者，由于病毒复制和炎症的持续存在，更易发生肝纤维化、肝硬化、甚至肝癌；无抗病毒指征的乙肝患者和非活动性乙肝表面抗原（HBsAg）携带者的肝纤维化也会持续进展。因此，抗病毒治疗并不等同于抗纤维化治疗，须在抗病毒治疗基础上同时进行抗纤维化治疗，才能从根本上提高抗纤维化的治疗效果、延缓或阻止其向肝硬化发展。
2006年，我国颁布了第一部《肝纤维化中西医结合诊疗指南》，扶正化瘀胶囊等多个中成药被写入指南并在临床得到了广泛应用 。扶正化瘀方抗乙肝肝纤维化的临床研究已显示出了良好的疗效：治疗前后的肝活检结果表明24周的肝纤维化逆转率高达52%；此外，药理试验也已证明，扶正化瘀胶囊具有抑制肝星状细胞活化等多种作用。
目前，美国正在开展扶正化瘀片治疗丙肝引起的肝纤维化的Ⅱ期临床研究，有望为难治性丙肝的纤维化治疗提供新的临床证据。
会议上，各位专家对肝纤维化的机制研究及诊断进展等问题做了精彩报告和深入讨论。
肝纤维化机制研究进展
肝纤维化的发生机制一直是近年的研究热点。肝纤维化的关键环节是肝星状细胞（HSC）活化增生、收缩，转化为肌成纤维细胞（MFB）并分泌胶原蛋白。该过程存在自分泌和旁分泌途径，一旦HSC旁分泌启动，纤维化便很难自动终止，变成一个主动进展的过程。
在过去5~10年内，肝纤维化领域有了快速进展，包括确定不同的纤维化基因人群及肝脏祖细胞和巨噬细胞在肝纤维化中的重要性等。本次会议上，尤红教授报告了另一研究方向，即MFB在肝纤维化发展中的作用。
HSC是MFB的前体细胞，HSC激活为MFB并合成大量胞外基质（ECM）是肝纤维化的核心机制。新近研究显示，MFB并非仅来源于HSC。骨髓细胞亦能分化为HSC和MFB，参与肝纤维化形成。骨髓细胞或间质干细胞与肝MFB密切相关，研究显示骨髓源性干细胞（BMSC）在酒精肝中促进CD34+和肌动蛋白（α-SMA）+表达，亦可转化为MFB或CD34+表达细胞，后者也可促进MFB形成。
另有研究显示，骨髓细胞在受损肝组织中对肝纤维化亦有正面影响，其可表达基质金属蛋白酶（MMP），增加ECM降解。肝门成纤维细胞（PF）在肝脏瘢痕形成，特别是在胆道纤维化中发挥重要作用。有力证据表明，胆管上皮细胞和PF间的信号对胆管纤维化和肝硬化的进展起很大作用。
另一MFB增殖的重要机制是肝细胞和胆管细胞的上皮—间质转化（EMT），即上皮细胞在形态学上发生向成纤维细胞或间充质细胞表型的转变并获得迁移的能力。
肝纤维化诊断研究进展
瞬时弹性成像（FS，FibroScan）可用于门脉高压、腹水、消化道出血的诊断。本次会议上，徐铭益教授阐述了FS在肝硬化并发症中的应用价值及其影响因素。
卡里翁（Carrion）等对124例肝移植后复发丙肝患者进行研究发现，肝脏硬度与门脉高压肝静脉压力梯度有相关性，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.93，敏感性和特异性分别为90%和81%。
福克（Foucher）等对711例肝病患者肝硬化进展及并发症进行监测，其中F4级144例，食管静脉曲张Ⅱ/Ⅲ级、腹水、肝细胞癌和消化道出血的诊断临界值分别为27、49、54和63 Kpa。研究表明FS对乙肝的诊断准确率比丙肝略差，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高会影响FS结果。因此，陈（Chan HLY）等认为将ALT分层后行FS诊断可提高准确率，使60%的患者避免肝穿。此外，纤维间隔厚度、脂肪变、汇管区扩大，以及代谢因素（肥胖、糖尿病）等都是FS的影响因素。
此外，徐铭益教授介绍了白蛋白（ALB）在肝纤维化诊断中的意义。由于肝脏是合成ALB唯一的器官，肝脏发生炎症损伤时，ALB合成、细胞内转运和释放均发生障碍，所以测定血清ALB浓度可反映肝功能损害程度。
ALB对肝功能Child-pugh分级有提示作用。研究表明，ALB与透明质酸（HA）呈显著负相关（P＜0.0005），与Ⅲ型前胶原肽（HPCⅢ）也呈显著负相关（P＜0.005）。上海交通大学医学院附属仁济医院一项研究表明，根据ALB含量可判断肝纤维化分级和分期。
另外，ALB对排除重度肝纤维化有提示作用，研究显示将ALB＜41 g/L 为分界点鉴别轻度与重度肝纤维化，其灵敏度和特异度分别为 75.0%和62.5%，其阳性和阴性预测值分别为 37.5%和 89.3%。
哈萨纳（Hassan）等的研究提示，ALB也可用于慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染所致肝纤维化分期和诊断；ALB＜38.5 g/L 为分界点鉴别轻度与重度肝纤维化，其灵敏度和特异度分别为 71.4%和93.0%；其阳性和阴性预测值分别为 60.0%和 95.0%。
肝纤维化高峰论坛报道（三）
此次会议的讨论主题是肝纤维化的治疗人群和治疗进展。
肝纤维化高危人群
一直以来，肝纤维化被认为是不可逆的，但随着相关研究的进展，肝硬化也是可逆的观点正在被越来越多学者所接受。积极治疗肝纤维化，使之逆转或延缓其发展，对提高患者生活质量和改善预后有重要意义。由于肝纤维化缺乏敏感度和特异度高的无创诊断方法，而肝穿刺活检不易被患者接受，所以临床医生难以把握肝纤维化治疗的人群及指征。
张大志教授指出，如下慢性肝病患者需注意抗肝纤维化：
1.有明显肝纤维化/肝硬化指征的患者：临床指征包括慢乙肝或丙肝患者，病程较长，年龄较大；血清学指征包括Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白和透明质酸等异常；影像学指征包括B超出现肝包膜不光滑、粗糙、肝内网格状、血管走向不清等，瞬时弹性成像（FibroScan）检查≥7.2 Kpa提示纤维化；肝穿刺活检可明确诊断肝纤维化和肝硬化。
2.抗病毒治疗不满意的慢乙肝患者：初始抗病毒治疗6个月以上，乙肝病毒（HBV）DNA未达不可测水平；核苷类药物抗病毒治疗耐药 ；干扰素（IFN）抗病毒[HBV和丙肝病毒（HCV）无应答或不能耐受而终止治疗；抗病毒治疗虽达HBV DNA或HCV RNA不可测，但持续肝脏生化指标异常。
3.未抗病毒人群多见于丙氨酸氨基转移酶（ALT）不太高的慢乙肝患者或HBV携带者。美国一项研究对192例不同ALT水平慢乙肝未经核苷类药物抗病毒治疗者进行肝脏病理检查发现，ALT 1~1.5 倍正常上限（ULN）组患者肝纤维化发生率为70%，即ALT虽未达抗病毒治疗水平，但大部分患者已发生肝纤维化。朱理珉教授等对HBV携带者进行分层统计发现，ALT 20~40 U/L患者肝纤维化发生率为62%，高于ALT ≤20 U/L者，提示ALT正常范围内偏高的HBV携带者仍有较高的肝纤维化发生率。
4.丙肝患者：慢性丙肝患者肝纤维化的进展与HCV感染年龄和病程相关。感染年龄越大，纤维化进展速度越快。IFN是治疗丙肝的有效方法，但研究表明，持续病毒学应答（SVR）者的肝纤维化改善率仅25%，复发及不应答者纤维化改善率更低。因此，丙肝患者的抗肝纤维化治疗需引起重视。
5.有合并症的慢性肝病患者：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病等患者也易发生肝纤维化。研究表明慢乙肝合并脂肪肝的患者肝硬化或肝癌的发生风险更大。 另有研究显示，伴2型糖尿病或糖耐量异常的NAFLD患者肝纤维化或肝硬化发生率明显增加 。
6.其他肝纤维化高危人群：有乏力、失眠、抵抗力低下等症状，肝掌、肝区痛、蜘蛛痣、面色晦暗等体征，以及酗酒、肥胖患者；有肝硬化、肝癌家族史的患者；血清学炎症指标长期异常的患者（ALT/AST倒置、γ-GT升高、APRI升高）。临床上遇到此类患者应提高警惕，及时发现并治疗肝纤维化。
肝纤维化治疗进展
刘成海教授针对肝纤维化的治疗进行了详细介绍，认为慢性肝病肝纤维化治疗最首要的是病因治疗，从根源上祛除促进纤维化快速进展的因素。而舒潘（Schuppan）教授在近期发表的一篇综述中指出，酒精性肝病、HBV/HCV病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等患者针对病因抗纤维化治疗的疗效有限且有争议。
由于肝纤维化形成的机制复杂，包括肝星状细胞活化的自分泌、组织微环境的改变、机体免疫异常等因素，即使祛除病因，肝纤维化往往仍在继续发展。因此，除病因治疗外的抗肝纤维化治疗是有必要的，中医药在该领域进行了长期探索和临床验证，其中扶正化瘀方作为现代中药在抗肝纤维化的基础和临床研究方面作了大量工作。扶正化瘀胶囊Ⅱ期临床试验显示其对肝纤维化的改善率达52%。
另有研究证实，其能显著降低慢乙肝肝硬化引起的上消化道静脉曲张患者的出血率，与普萘洛尔联用能预防上消化道出血，效果明显优于单用普萘洛尔。同时，扶正化瘀胶囊能提高中重度上消化道静脉曲张患者的2年生存率达19.3%。基于上述基础和临床研究成果，美国已启动了扶正化瘀片的Ⅱ期临床试验，并将于2013年公布结果，值得期待。