任红：核苷类药物抗乙型肝炎病毒的耐药现状及耐药管理
来自于：重庆医科大学附属第二 2012-07-12
随着抗HBV药物种类及其应用的增加，HBV耐药变异的形式也将增多。目前临床抗HBV治疗过程中耐药的频出已成为我们必须面对的一个严肃而重要的“临床问题”，而在临床耐药管理过程中耐药管理时间点前移的新观念已逐渐成为病毒学家和临床医师的共识。
一、核苷类药物耐药的现状
1．拉米夫定（LAM）：最早用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类药物，属于左旋类核苷类似物，其耐药发生率最高，大大地限制了药物的应用。其治疗1~4年的基因型耐药的累计发生率为23%~71%。
2．替比夫定（LdT）：同属于左旋类核苷结构的药物，其抑制HBV复制的能力强大。在全球临床试验资料中，LdT治疗2年的ITT分析发现，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者中因基因型耐药而导致病毒学突破的比例分别为21.6%和8.6%，其突变模式主要是rtM204I，也有少许rtM204混合型，并未见rtM204I/L180M的联合突变。但与之对照的LAM组第一年（48周）突变率为10.5%，第二年（104周）为30%，突变模式包括rtM204I/V、rtM204混合型及rtM204I/L180M 3种。
3．阿德福韦酯(ADV)：由于其潜在的肾毒性，在获准上市时选择了10 mg非最优剂量。ADV长期的耐药发生率目前仅有HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的数据，治疗1~5年的累计基因型耐药发生率为0~29%，其主要变异模式为rtA181V和rtN236T，其中rtA181位点值得进一步研究。
4．恩替卡韦(ETV)：在目前上市的核苷类药物中抗病毒作用最强，同时需要多个位点置换才能够产生临床耐药（高耐药基因屏障），在核苷类药物初治患者中的长期治疗累计基因型耐药发生率最低。ADV治疗核苷类药物初治患者1~6年累计基因型耐药发生率仅为0.2%~1.2%。同时ADV耐药需要有LAM耐药位点置换的背景，当患者在ADV治疗前已有LAM耐药位点置换，只需再出现一个ADV耐药相关位点置换就能产生耐药（低耐药基因屏障）。因此，ADV在LAM失效患者中的耐药发生率明显增加，1~6年的累计基因型耐药发生率为6%~52%。
5．替诺福韦(TFV)：在HIV/HBV共感染患者的长期研究中，大多数队列研究没有发现耐药发生。针对HBV感染的欧洲48周临床试验结果也无耐药出现。TFV用于LAM治疗失败者，至今也无耐药发生的报道。所以，TFV也应属于低耐药发生的核酸类似物，结合其强大的抑制病毒效力，并伴有较好的血清学转换水平，显示其巨大的临床应用前景。
二、核苷类药物耐药的临床管理
目前耐药管理策略主要为预防耐药和预测耐药（roadmap概念）及挽救治疗，而耐药临床管理的新观念就是“管理时间前移”，即从发生临床耐药（生物化学突破）时间点前移至发生病毒学突破时间点再前移至病毒学应答不满意（早期病毒学应答预测），将来可能发生耐药时间点最终则应前移至治疗起点，即预防耐药管理概念。预防耐药主要指在初始选择抗病毒治疗时就考虑如何降低耐药的风险，延缓耐药发生，当前主要有两种治疗策略：(1) 初始治疗选择兼具强效和高耐药基因屏障低耐药发生率的抗病毒药物单药治疗；(2) 初始治疗选择没有交叉耐药的两种以上抗病毒药物联合治疗。预测耐药指当已经开始一个低基因屏障高耐药发生率的抗病毒药物治疗时，如何根据患者治疗中监测早期应答情况及时调整、改变现有的治疗策略，以降低该药物治疗的耐药风险，即治疗路线图概念。
（一）预防耐药
预防耐药除了从初始治疗的选择着手外，还需注意：(1) 理智应用抗病毒治疗，即选择合适的患者在合适的时机开始合适抗病毒治疗（包括选择合适的药物和方案）；(2) 避免单药序贯治疗，防止因为单药序贯治疗导致后续治疗药物疗效下降、耐药风险上升，使长期乙型肝炎抗病毒治疗的选择受限；同时有产生多药耐药的风险；(3) 避免选择存在交叉耐药的药物，限制未来治疗方案的选择。
从长期治疗必须考虑预防或延迟耐药发生这一角度考虑，选择强效、低耐药的药物，即所谓高耐药基因屏障和（或）低耐药发生率药物（如ADV或TFV）单药治疗为重要预防耐药方案。临床现有数据证明，90%的患者通过这一方案可达到长期持续抑制HBV复制的治疗基本目标。另一预防或延迟耐药发生的方法为联合治疗的策略，即抗病毒治疗的起始即联合两种以上药物相加同时使用。
目前临床研究数据显示，联合治疗方案可以降低耐药的发生。但通过联合治疗以期达到增加抗病毒疗效，同时又降低（延迟）耐药发生的双重效果，迄今仍无明确答案和标准方法。如：LAM和聚乙二醇化干扰素联合治疗1年，其耐药发生率为1%~4%；和ADV联合治疗2年耐药发生率为15%；和LdT联合治疗1年耐药发生率为10%。由此看来，从预防耐药发生策略来讲，联合一个低耐药基因屏障高耐药发生率的抗病毒药物，能够降低该药物的耐药风险，但没有完全防止耐药的发生；而如果联合高耐药基因屏障的药物，目前没有相关的临床研究数据。
值得商榷的是，起始联合一个高耐药基因屏障药物有无可能完全防止耐药的发生，将发生率由1%降到0；其次，如果证明这样的联合治疗更佳，做这样的临床研究需要每组＞1000例患者，是否值得？包括此类药物与干扰素的联合，怎样来评估增加疗效又降低耐药发生，试验设计非常困难。
（二）预测耐药
近来，根据LdTGLOBE研究的分析显示，治疗24周取得完全病毒学应答的患者，其2年治疗的耐药发生率低。如加上选择合适的患者，耐药发生率可降至2%~4%，由此，Keeffe等提出了治疗路线图（roadmap）概念，根据评估抗病毒治疗中的早期病毒学应答情况来指导下一步的临床治疗决策，通过调整并优化治疗方案，提高疗效，减少耐药发生。
但应提出，目前的治疗路线图概念和方案还远非一完善和理想的优化方案。早期治疗应答和远期疗效的关系，不仅存在于目前乙型肝炎抗病毒治疗，早在丙型肝炎治疗中已经观察到。但是丙型肝炎治疗中早期应答的患者治疗的远期（仅1年预测疗程）结果是能够将HCV清除而治愈，但目前没有一种抗病毒治疗能够将HBV清除，且治疗方法为无疗程的长期治疗。所以目前治疗路线图概念只提供并预测1~2年治疗的耐药发生情况。通过调整和优化的方法，其长期提高疗效，降低、延迟耐药的效果如何还需大量的循证医学证据来加以完善。因此，有学者认为，目前治疗路线图概念应用于耐药管理更接近为一个尝试或纠错的概念。
我们还应注意，根据治疗路线图概念和目前的临床数据表明，不同的乙型肝炎疾病状态，不同疾病阶段要用的调整优化的方案是不相同的。针对不同抗病毒效能和不同耐药基因屏障的不同核苷（酸）类似物类药物，所采用的治疗路线图也是不一致的。如前所述，不同的调整时间点（12、24、48周），不同的HBV DNA检测下限值，不同的调整药物方案决定了治疗路线图应用过程上的个体化及优化的概念。根据耐药管理时间前移的概念，治疗路线图的管理耐药概念已将现行耐药干预的时间点前移了一大步，这对于低耐药基因屏障类的药物有其实际价值。通过路线图运用，我们至少可以筛选出这一部分适合这类药物的患者，从而降低或延迟耐药的发生。但对于高基因耐药屏障药物的耐药管理，恐怕很难用路线图的概念和方法来加以实现。
（三）早期“救援”治疗
已发生耐药患者的“救援”治疗时间点也已前移至仅有病毒学突破，而不是已发生临床耐药生物化学突破的时间点，具体“救援”治疗方案：LAM耐药可加用ADV，或换用2倍剂量的ETV（1.0mg/d，但耐药变异发生率较LAM初治者高），或加用TFV（尚未被SFDA批准），或换用Truvada（TFV＋恩曲他滨，尚未被SFDA批准），或换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α（尚需循证依据）；ADV耐药可加用LAM或LdT或ETV（对未用过LAM者好），或换用Truvada或TFV（尚未被SFDA批准），或换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α（尚需循证依据）；ETV耐药可加用ADV或TFV（后者尚未被SFDA批准），或换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α（尚需循证依据）；LdT耐药 与LAM-R处理基本相同。多药耐药的处理：对LAM＋ADV的多药耐药可采用Truvada或TFV＋ETV（尚未被SFDA批准）；对LAM＋ETV的多药耐药可替换为TFV或Truvada（尚未被SFDA批准）。任红：核苷类药物抗乙型肝炎病毒的耐药现状及耐药管理来自于：重庆医科大学附属第二 2012-07-12 分享 编辑:庄云芳
随着抗HBV药物种类及其应用的增加，HBV耐药变异的形式也将增多。目前临床抗HBV治疗过程中耐药的频出已成为我们必须面对的一个严肃而重要的“临床问题”，而在临床耐药管理过程中耐药管理时间点前移的新观念已逐渐成为病毒学家和临床医师的共识。
一、核苷类药物耐药的现状
1．拉米夫定（LAM）：最早用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类药物，属于左旋类核苷类似物，其耐药发生率最高，大大地限制了药物的应用。其治疗1~4年的基因型耐药的累计发生率为23%~71%。
2．替比夫定（LdT）：同属于左旋类核苷结构的药物，其抑制HBV复制的能力强大。在全球临床试验资料中，LdT治疗2年的ITT分析发现，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者中因基因型耐药而导致病毒学突破的比例分别为21.6%和8.6%，其突变模式主要是rtM204I，也有少许rtM204混合型，并未见rtM204I/L180M的联合突变。但与之对照的LAM组第一年（48周）突变率为10.5%，第二年（104周）为30%，突变模式包括rtM204I/V、rtM204混合型及rtM204I/L180M 3种。
3．阿德福韦酯(ADV)：由于其潜在的肾毒性，在获准上市时选择了10 mg非最优剂量。ADV长期的耐药发生率目前仅有HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的数据，治疗1~5年的累计基因型耐药发生率为0~29%，其主要变异模式为rtA181V和rtN236T，其中rtA181位点值得进一步研究。
4．恩替卡韦(ETV)：在目前上市的核苷类药物中抗病毒作用最强，同时需要多个位点置换才能够产生临床耐药（高耐药基因屏障），在核苷类药物初治患者中的长期治疗累计基因型耐药发生率最低。ADV治疗核苷类药物初治患者1~6年累计基因型耐药发生率仅为0.2%~1.2%。同时ADV耐药需要有LAM耐药位点置换的背景，当患者在ADV治疗前已有LAM耐药位点置换，只需再出现一个ADV耐药相关位点置换就能产生耐药（低耐药基因屏障）。因此，ADV在LAM失效患者中的耐药发生率明显增加，1~6年的累计基因型耐药发生率为6%~52%。
5．替诺福韦(TFV)：在HIV/HBV共感染患者的长期研究中，大多数队列研究没有发现耐药发生。针对HBV感染的欧洲48周临床试验结果也无耐药出现。TFV用于LAM治疗失败者，至今也无耐药发生的报道。所以，TFV也应属于低耐药发生的核酸类似物，结合其强大的抑制病毒效力，并伴有较好的血清学转换水平，显示其巨大的临床应用前景。
二、核苷类药物耐药的临床管理
目前耐药管理策略主要为预防耐药和预测耐药（roadmap概念）及挽救治疗，而耐药临床管理的新观念就是“管理时间前移”，即从发生临床耐药（生物化学突破）时间点前移至发生病毒学突破时间点再前移至病毒学应答不满意（早期病毒学应答预测），将来可能发生耐药时间点最终则应前移至治疗起点，即预防耐药管理概念。预防耐药主要指在初始选择抗病毒治疗时就考虑如何降低耐药的风险，延缓耐药发生，当前主要有两种治疗策略：(1) 初始治疗选择兼具强效和高耐药基因屏障低耐药发生率的抗病毒药物单药治疗；(2) 初始治疗选择没有交叉耐药的两种以上抗病毒药物联合治疗。预测耐药指当已经开始一个低基因屏障高耐药发生率的抗病毒药物治疗时，如何根据患者治疗中监测早期应答情况及时调整、改变现有的治疗策略，以降低该药物治疗的耐药风险，即治疗路线图概念。
（一）预防耐药
预防耐药除了从初始治疗的选择着手外，还需注意：(1) 理智应用抗病毒治疗，即选择合适的患者在合适的时机开始合适抗病毒治疗（包括选择合适的药物和方案）；(2) 避免单药序贯治疗，防止因为单药序贯治疗导致后续治疗药物疗效下降、耐药风险上升，使长期乙型肝炎抗病毒治疗的选择受限；同时有产生多药耐药的风险；(3) 避免选择存在交叉耐药的药物，限制未来治疗方案的选择。
从长期治疗必须考虑预防或延迟耐药发生这一角度考虑，选择强效、低耐药的药物，即所谓高耐药基因屏障和（或）低耐药发生率药物（如ADV或TFV）单药治疗为重要预防耐药方案。临床现有数据证明，90%的患者通过这一方案可达到长期持续抑制HBV复制的治疗基本目标。另一预防或延迟耐药发生的方法为联合治疗的策略，即抗病毒治疗的起始即联合两种以上药物相加同时使用。
目前临床研究数据显示，联合治疗方案可以降低耐药的发生。但通过联合治疗以期达到增加抗病毒疗效，同时又降低（延迟）耐药发生的双重效果，迄今仍无明确答案和标准方法。如：LAM和聚乙二醇化干扰素联合治疗1年，其耐药发生率为1%~4%；和ADV联合治疗2年耐药发生率为15%；和LdT联合治疗1年耐药发生率为10%。由此看来，从预防耐药发生策略来讲，联合一个低耐药基因屏障高耐药发生率的抗病毒药物，能够降低该药物的耐药风险，但没有完全防止耐药的发生；而如果联合高耐药基因屏障的药物，目前没有相关的临床研究数据。
值得商榷的是，起始联合一个高耐药基因屏障药物有无可能完全防止耐药的发生，将发生率由1%降到0；其次，如果证明这样的联合治疗更佳，做这样的临床研究需要每组＞1000例患者，是否值得？包括此类药物与干扰素的联合，怎样来评估增加疗效又降低耐药发生，试验设计非常困难。
（二）预测耐药
近来，根据LdTGLOBE研究的分析显示，治疗24周取得完全病毒学应答的患者，其2年治疗的耐药发生率低。如加上选择合适的患者，耐药发生率可降至2%~4%，由此，Keeffe等提出了治疗路线图（roadmap）概念，根据评估抗病毒治疗中的早期病毒学应答情况来指导下一步的临床治疗决策，通过调整并优化治疗方案，提高疗效，减少耐药发生。
但应提出，目前的治疗路线图概念和方案还远非一完善和理想的优化方案。早期治疗应答和远期疗效的关系，不仅存在于目前乙型肝炎抗病毒治疗，早在丙型肝炎治疗中已经观察到。但是丙型肝炎治疗中早期应答的患者治疗的远期（仅1年预测疗程）结果是能够将HCV清除而治愈，但目前没有一种抗病毒治疗能够将HBV清除，且治疗方法为无疗程的长期治疗。所以目前治疗路线图概念只提供并预测1~2年治疗的耐药发生情况。通过调整和优化的方法，其长期提高疗效，降低、延迟耐药的效果如何还需大量的循证医学证据来加以完善。因此，有学者认为，目前治疗路线图概念应用于耐药管理更接近为一个尝试或纠错的概念。
我们还应注意，根据治疗路线图概念和目前的临床数据表明，不同的乙型肝炎疾病状态，不同疾病阶段要用的调整优化的方案是不相同的。针对不同抗病毒效能和不同耐药基因屏障的不同核苷（酸）类似物类药物，所采用的治疗路线图也是不一致的。如前所述，不同的调整时间点（12、24、48周），不同的HBV DNA检测下限值，不同的调整药物方案决定了治疗路线图应用过程上的个体化及优化的概念。根据耐药管理时间前移的概念，治疗路线图的管理耐药概念已将现行耐药干预的时间点前移了一大步，这对于低耐药基因屏障类的药物有其实际价值。通过路线图运用，我们至少可以筛选出这一部分适合这类药物的患者，从而降低或延迟耐药的发生。但对于高基因耐药屏障药物的耐药管理，恐怕很难用路线图的概念和方法来加以实现。
（三）早期“救援”治疗
已发生耐药患者的“救援”治疗时间点也已前移至仅有病毒学突破，而不是已发生临床耐药生物化学突破的时间点，具体“救援”治疗方案：LAM耐药可加用ADV，或换用2倍剂量的ETV（1.0mg/d，但耐药变异发生率较LAM初治者高），或加用TFV（尚未被SFDA批准），或换用Truvada（TFV＋恩曲他滨，尚未被SFDA批准），或换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α（尚需循证依据）；ADV耐药可加用LAM或LdT或ETV（对未用过LAM者好），或换用Truvada或TFV（尚未被SFDA批准），或换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α（尚需循证依据）；ETV耐药可加用ADV或TFV（后者尚未被SFDA批准），或换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α（尚需循证依据）；LdT耐药 与LAM-R处理基本相同。多药耐药的处理：对LAM＋ADV的多药耐药可采用Truvada或TFV＋ETV（尚未被SFDA批准）；对LAM＋ETV的多药耐药可替换为TFV或Truvada（尚未被SFDA批准）。