163例慢乙肝患者 拉米夫定停药后疗效持久性研究
山东大学医学院济南市传染病医院 刘友德 李晓迎 刘峰 等
我们对163例接受拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者进行关于停药后疗效持久性的前瞻性研究,并对其中24例复发患者再次口服拉米夫定后发生YMDD变异的情况进行观察。
在纳入的163例患者中,7l例出现HBeAg血清转换(HBeAg转换组,拉米夫定停药标准为总疗程≥12个月,HBV DNA≤103 拷贝/ml、 ALT复常和HBeAg血清转换≥6个月),38例出现HBeAg消失(HBeAg消失组,拉米夫定停药标准为总疗程≥18个月,HBV DNA≤103 拷贝/ml、 ALT复常和HBeAg消失≥6个月),54例为HBeAg阴性慢乙肝患者(HBeAg阴性组,拉米夫定停药标准为总疗程≥24个月,HBV DNA≤103 拷贝/ml、ALT复常≥18个月)。
结果显示,HBeAg转换组患者停药后6、12、24、36和48个月累计复发率分别为22.7%、27.5%、29.4%、29.4%和37.3%。HBeAg消失组分别为28.9%、37.5%、40.4%、40.4%和40.4%。HBeAg阴性组分别为22.2%、40.0%、48.0%、52.0%和60.0%。
这表明,HBeAg阴性组累计复发率最高,HBeAg消失组次之,HBeAg转换组最低。将HBeAg转换组用药时间<18个月的病例剔除,停药后6、12、24、36和48个月的累计复发率更低,分别为16.6%、22.2%、24.4%、24.4%和33.8%。
在HBeAg转换、HBeAg消失和HBeAg阴性各组分别有21、15和16例复发,其中95.2%、100%和88.5%复发病例出现在停药后18个月内。
将患者停药时的年龄、性别、用药时间、HBV DNA消失时间、HBeAg阴转时间、治疗基线时ALT水平、AST水平、LgHBV DNA定量值、HBeAg状况、是否联用干扰素抗病毒共10个因素纳入Cox风险比例回归模型进行多因素分析。结果显示,只有年龄与停药后复发相关(P=0.000)。
将用药时间<18个月的病例剔除,采用时序检验(Log-rank test)对HBeAg状况与停药后复发情况进行分析。结果显示,基线HBeAg阴性患者停药后复发率高于HBeAg阳性患者(P=0.040)。
这表明,年龄是停药后疗效持久性的独立预测因素,低年龄患者停药后不易复发。HBeAg阴性患者停药后疗效持久性低于HBeAg阳性患者。
对HBeAg转换组、HBeAg消失组和HBeAg阴性组患者停药后疗效持久性的单因素分析显示,各组患者停药时年龄均与拉米夫定停药后疗效持久性相关。另外,HBeAg转换组用药时间 <18个月的患者停药后易复发,故对HBeAg阳性慢乙肝患者应建议拉米夫定总疗程≥18月。
在用药时间≥18个月同时HBeAg转换≥6个月的HBeAg阳性停药者中,用药时间≥24个月同时HBeAg转换≥12个月的患者与未达到该标准的患者停药后复发率无差异。这初步表明,在用药时间≥18个月,同时HBeAg转换≥6个月的基础上,再增加用药时间和延长HBeAg转换时间,并未显示出更好的持续有效率。
同样,HBeAg阴性慢乙肝患者在疗程≥24个月同时HBV DNA低于检测下限≥18个月的基础上,将总疗程延长至30个月以上,也未明显提高持续有效率。
在接受拉米夫定治疗的过程中,6例患者HBsAg消失,其中l例HBsAg血清转换。在停药随访期间,HBsAg消失患者数增至13例,其中HBsAg血清转换患者数增至6例。这提示,接受拉米夫定治疗疗效好的慢乙肝患者同样可获得HBsAg消失,甚至HBsAg血清转换,且疗效持久。
慢乙肝患者停药复发后再次接受拉米夫定治疗时,疗效降低,YMDD变异的耐药发生率明显升高。故对拉米夫定停药复发后再次治疗时,应选用耐药发生率低的核苷类似物或干扰素类抗病毒药物。
小结
● 对HBeAg阳性慢乙肝患者拉米夫定的停药标准可考虑制定为总疗程≥18个月同时HBeAg血清转换≥6个月,对年龄偏大的患者可适当延长用药时间。
● 对HBeAg消失、未出现抗HBe≤30岁的患者亦可考虑停药。
● HBeAg阴性慢乙肝患者拉米夫定停药后易复发,应给予长期治疗,若HBsAg消失可停药。
● 对疗程≥24个月同时HBV DNA低于检测下限≥18个月且≤30岁的患者可考虑停药。
● 在拉米夫定停药过程中应随访观察,在停药后18个月内应定期检测肝功能和HBV DNA。对拉米大定停药复发后再次治疗时,应选用耐药发生率低的核苷类似物或干扰素类抗病毒药物。