美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南解读(七)
ALT水平与慢性乙型肝炎的抗病毒治疗
北京地坛医院传染病研究所 成军
血清中的丙氨酸氨基转移酶简称ALT,是目前临床上肝病患者肝脏损伤的最重要的生物化学指标之一。虽然血清中的ALT水平可以很好地反映肝脏损伤的程度,在抗病毒治疗中,也是一项判断疗效的重要生化指标,但是,对于ALT水平的临床意义还需要进一步的深入认识,以便能够在肝脏疾病,特别是慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中,能够正确认识、正确判断ALT生化指标的价值,并能正确使用这一指标。
ALT水平升高的临床意义
在正常的肝细胞中存在着多种多样的氨基转移酶,这些氨基转移酶在肝脏的生理学功能中都具有十分重要的作用。人体内约有22种氨基酸可以进行转氨基反应,各种氨基酸转氨反应时,都需要特殊的转氨酶。因此,身体内的转氨酶不止一种。生理条件下,转氨酶的功能包括将α-氨基酸的氨基转移到α-丙酮酸的酮基上,促进氨基酸的生物代谢及转化等。临床上ALT、AST在肝脏疾病的临床研究中具有特殊的重要意义。
在人体内,ALT在各种器官内的分布:肝>肾>心>肌肉,AST在体内的分布:心>肝>肌肉>肾。ALT在肝组织的活性较血清中高100倍,只要有1%肝细胞坏死,即可使血清中的ALT增加1倍。由于ALT主要分布在细胞浆中,AST主要分布在线粒体等细胞器中,因此,ALT、AST 升高的临床意义有所不同。ALT升高反映肝细胞膜的损伤,AST水平升高,反映肝脏损伤程度较重,涉及到了线粒体等细胞器水平。但ALT、AST 不能可靠反映肝组织学病变程度,ALT或AST正常也不能保证肝病静止。
HBV感染者ALT水平的演变过程
母婴传播的乙型肝炎病毒感染者、相当比例的HBeAg阳性患者,尽管血清中的HBV DNA 水平很高,但是ALT水平正常,一般认为这些病人处于免疫耐受期。随着HBV感染时间的延长,这类病人大多数都会出现ALT水平升高。ALT水平高的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,每年HBeAg自然清除率为8%~12%;但是ALT水平正常的处于免疫耐受期的慢性乙型肝炎患者或免疫受损宿主HBeAg自发清除率很低。HBeAg清除可伴有一过性的肝炎病情加重,ALT水平升高。ALT水平、年龄、HBV基因型B(相对于基因型C)与HBeAg清除率有关。
自发性HBeAg血清转换后,60%~80%的病毒携带者具有较低的或检测不到的HBV DNA,此时ALT水平正常。如此时进行肝活检,肝组织中没有或有很轻微的炎症坏死,此时HBV感染者进入到非活动性的携带状态。4%~20%的非活动性携带者,可以重新回到HBeAg阳性状态。即使维持抗-HBe阳性的患者,10%~30%的患者尽管已经出现了HBeAg的血清学转换,但是ALT水平仍升高,HBV DNA水平维持在很高的水平上。当然,这些患者在一些特殊条件下,可进入到活动状态中,表现为ALT水平再次升高,此时肝脏存在明显的炎症和坏死,部分患者甚至具有明显的纤维化、肝硬化表现,占全部患者的10%~20%。因此,患者ALT水平升高时,不一定全部都需要进行抗病毒治疗,也许部分患者正处于自发的HBeAg清除过程中,如果是这种情况,可以先观察一段时间,选择正确的抗病毒治疗时间。
ALT水平与抗病毒治疗效果
到目前为止,所有的抗病毒治疗药物的临床疗效,都与基线时ALT水平有关。如果按照ALT水平将患者进行分层分析,5倍正常值上限(ULN)患者的疗效较为显著,部分2~5倍ULN患者有应答,而ALT水平在2倍ULN以下的患者应答较差。因此,应用抗病毒药物治疗时,基线水平的ALT对于最终疗效具有重要的预测价值。
对于ALT水平正常的处于“免疫耐受期” 的慢性乙型肝炎患者,需要进行肝组织活检检查。因为研究人群的年龄、感染HBV时间的长短不同,HBV DNA水平存在差别,这些患者处于显著炎症坏死、纤维化的比例在18%~31%之间。因此,ALT水平正常,不能完全排除肝脏炎症坏死、纤维化的可能。因此,对于处于免疫耐受期的患者,如果进行抗病毒治疗的愿望很强烈,应该进行肝组织活检,选择合适的人群,或合适的治疗时机。
对于临床或病理上存在显著肝纤维化、肝硬化的患者,尽管ALT水平正常,一旦诊断,并且HBV DNA水平升高,应该进行积极的抗病毒治疗,以期获得较好的抗病毒治疗应答,延缓疾病的进展,减少肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭的发生。
相关链接 中、美乙肝指南治疗推荐意见中关于ALT的描述 中国美国
HBeAg阳性慢性乙型肝炎者
HBV DNA 定量≥1×105 copies/ml,ALT水平≥2×ULN者,或ALT<2×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI≥4,或≥G2炎症坏死者,应进行抗病毒治疗。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎
HBV DNA 定量≥1×104 copies /ml,ALT水平≥2×ULN者,或ALT<2×ULN,但肝组织学检查显示Knodell HAI≥4,或G2炎症坏死者,应进行抗病毒治疗。
代偿期乙型肝炎肝硬化
HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA≥105 copies /ml,HBeAg阴性者为HBV DNA≥104copies/ml,ALT正常或升高。
失代偿期乙型肝炎肝硬化
治疗指征为HBV DNA阳性,ALT正常或升高。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
ALT升高>2×ULN或肝活检显示中/重度肝炎,伴HBV DNA>20000 IU/ml者应考虑抗病毒治疗。ALT持续正常或轻微升高(<2×ULN)者,一般不应当实施抗病毒治疗。对于一过性或轻微ALT升高,特别是40岁以上患者,应考虑肝活检,若肝活检证实有中或重度炎症坏死,或显著肝纤维化,可以实施抗病毒治疗。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎
HBV DNA>20000 IU/ml和ALT>2×ULN者应当考虑抗病毒治疗。对于HBV DNA水平较低(2000~20000 IU/ml)、且ALT正常临界或轻微升高者可考虑进行肝活检,若肝活检证实有中或重度炎症坏死,或显著肝纤维化,可以实施抗病毒治疗。
代偿期乙型肝炎肝硬化
若ALT>2×ULN或者ALT正常或轻微升高,但血清HBV DNA水平>2 000 IU/ml,应当考虑抗病毒治疗。
失代偿期乙型肝炎肝硬化
应迅速采用能够迅速抑制病毒复制同时耐药发生危险低的核苷类药物(编者注:未提及ALT)。