王贵强教授：2015中国慢乙肝防治指南更新要点解读
作者 北京大学第一医院 王贵强
医脉通整理自王贵强教授在第四届京港感染论坛上的报告《中国慢性乙型肝炎防治指南2015年更新要点解读》
王贵强教授
第四届京港感染论坛暨感染性疾病诊治提高培训班于2015年11月18-20日在北京隆重召开。19日上午，北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强教授做了题为《中国慢性乙型肝炎防治指南2015年更新要点解读》的精彩报告，医脉通对报告主要内容进行了整理。
2015版《中国慢性乙型肝炎防治指南》在今年的中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议上正式发布，是继2005版、2010版之后的第三版，指南在很多方面都做出了更新。本指南是为规范慢性乙型肝炎（CHB）的预防、诊断和抗病毒治疗而制订，旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。
保肝降酶药和抗纤维化药
王贵强教授指出，这类药物在中国用量非常大，约占乙肝治疗费用的70-80%，但其实际疗效及作用机制并不明确。这的确是我们需要面对的临床实际情况，有必要对其进行规范，并且应该将更多医疗资源用于乙肝的病原学治疗。通过两个学会常委会讨论，将专门对于其他与肝病治疗有关的药物，比如保肝药、降酶药和抗纤维化药物进行临床证据复习，根据证据和专家临床经验，达成共识，在适当时候进行发布。对于循证证据不足的治疗药物，将调动全国肝病工作者一起进行研究。
乙肝流行病学数据
最早1995年全国流调HBsAg携带率为9.74%，2006年为7.18%，最新的2014年流调针对30岁以下人群，据我国CDC报告，1-4岁、5-14岁和15-29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%，相比有大幅度下降，也是我国乙肝防控取得的重大成就。另外，研究人员发现钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（NTCP）是HBV感染所需的细胞膜受体。在实验室诊断和临床诊断方面，强调了乙肝难治的原因—HBV复制模板cccDNA，HBsAg消失后，仍可在肝脏检测到；基线抗HBc抗体的定量预测治疗的疗效；血清HBsAg定量预测疾病进展、疗效及预后；无创诊断技术包括APRI、FIB-4和瞬时弹性成像。
治疗目标
最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。
在治疗过程中，对于部分适合的患者尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。
治疗终点
理想—HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换
满意—HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常
基本—如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）
抗病毒治疗适应证
治疗前，强调动态评估，对于HBeAg阳性、ALT升高患者，可以考虑观察3~6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，且ALT持续升高，再考虑开始抗病毒治疗。
持续HBV DNA阳性，达不到推荐治疗标准的，观察年龄缩小到大于30岁
持续HBV阳性的肝硬化患者，应积极抗病毒治疗
需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。
干扰素治疗的方案及疗效
长效干扰素相对于普通干扰素能取得较高的HBeAg血清转换率、HBV DNA抑制剂生化学应答率。
对HBeAg阴性CHB患者（60%为亚洲人）用PegIFN-α-2a治疗48周，停药随访24周时HBV DNA<2000 IU/mL的患者为43%，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8.7%，停药5年增加至12%。
有研究显示延长PegIFN-α疗程至2年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗。
PegIFN-α与NAs联合或序贯治疗
PegIFN-α与NAs联合治疗对疗效的提高不确切，未能显著改善停药后的持久应答。
使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-α，较NAs单药在HBe血清学转换及HBsAg下降有一定优势。
然而，上述二项研究中序贯使用PegIFN治疗可能带来的更多不良反应和更大的经济负担，因此需从药物经济学角度进一步评估。
NAs治疗中预测疗效和优化治疗
应用NAs治疗CHB，强调首选高耐药基因屏障的药物；如果应用低耐药基因屏障的药物，应该进行优化治疗以提高疗效和减少耐药性产生。
治疗24周病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率，即NAs治疗CHB的路线图概念，并因此进行优化治疗。
优化治疗可以提高疗效减少耐药的发生，但总体耐药发生率仍高于ETV和TDF（非头对头比较）。
NAs耐药的预防和处理
1、严格评估患者是否需要抗病毒治疗
2、治疗慢乙肝NAs的选择：优先推荐ETV或TDF
3、治疗过程定期检测HBV DNA，发生耐药时进行基因型耐药的检测并给予挽救治疗
核苷（酸）类药物治疗副作用
替诺福韦酯（TDF）：长期使用警惕肾功能不全或低磷性骨病
阿德福韦酯（ADV）：长期使用警惕肾功能不全或低磷性骨病
替比夫定（LDT）：LDT禁止与IFN-α类合用避免引起末梢神经病
2015年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》的推荐意见如下：
流行病学和预防
推荐意见1：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h内）注射HBIG，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）
推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母或20μg CHO重组乙型肝炎疫苗（A1）
推荐意见3：新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）
推荐意见4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1-2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。
抗病毒治疗
HBeAg阳性CHB患者
药物选择：
推荐意见5：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PegIFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。
推荐疗程：
推荐意见6：NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。
推荐意见7：IFN-α和PegIFN-α的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍>20,000 IU/mL，建议停止治疗（B1）。
HBeAg阴性CHB患者
药物选择：
推荐意见8：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PegIFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。
推荐疗程：
推荐意见9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。
推荐意见10：IFN-α和PegIFN-α的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降<2Log10，建议停用IFN-α，改用NAs治疗（B1）。
代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化
推荐意见11：对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN-α有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用。（A1）
特殊人群管理
推荐意见12：经过规范的普通IFN-α和PegIFN-α治疗无应答的患者，可以选用NAs再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。（A1）
推荐意见13：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。（A1）
推荐意见14：对于HBV合并HIV感染者，若CD4+ T淋巴细胞≤500/μL时，无论CHB处于何种阶段，均 应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（ART），优先选用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨（FTC）方案。（A1）
推荐意见15：对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择 ETV或TDF（A1）。
推荐意见16：对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗（A1）。
推荐意见17：对于移植前患者HBV DNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG（B1）。对于移植肝HBV再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）。
推荐意见18：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗（A1）。
推荐意见19：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFN-α治疗，建议终止妊娠（B2）。若应用的是妊娠B级药物（LdT或TDF）或LAM，治疗可继续；若应用的是ETV和ADV，需换用TDF或LdT继续治 疗，可以继续妊娠（A1）。
推荐意见20：为进一步减少HBV母婴传播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA>2×106 IU/mL，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LdT或LAM，建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）。
推荐意见21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN-α治疗。2岁以上可选用ETV治疗，12岁以上可选用TDF治疗（A1）。
推荐意见22：对于己经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗（B1）。
待解决的问题
1、生物学标志物在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用；
2、肝纤雏化无创诊断手段在治疗适应症、疗效判断及长期随访中的地位和作用；
3、NAs和IFN-α联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分折；
4、寻找预测NAs停药的临床标准及生物学标志；
5、长期NAs治疗对肝硬化逆转、HCC发生率的影响；
6、长期NAs治疗的安全性以及妊娠期NA治疗对母婴长期安全性的影响；
7、基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究；
8、探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性；
9、开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径；
10、探索清除HBsAg的新疗法及HBsAg清除后的长期临床转归。