作者 第三军医大学大坪医院野战外科研究所妇产科中心 李力
2012年7月，我国传染病学与产科学专家根据国内外公认的研究结果，参考国际相关资料，共同制订《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(第1版)》(以下简称为《指南》)，并于2013年由中华医学会妇产科学分会产科学组在《中华妇产科杂志》上颁布。该《指南》规范了我国乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)母婴传播预防措施，概括了合理预防新生儿HBV感染的方法。2014年我国儿童乙型肝炎防控成绩显著，并获得世界卫生组织表彰。本文就《指南》所涉及内容进行进一步探讨和补充。
1 乙型肝炎病毒感染的临床诊断
1.1 慢性乙型肝炎病毒感染的临床诊断
慢性HBV感染是指乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)呈阳性持续6个月以上，若肝功能正常，则诊断为慢性HBV携带者。对HBV携带者应每6~12个月复查肝功能和进行其他必要检查，若肝功能异常，并排除其他因素所致，则可诊断为慢性乙型肝炎。
1.2 乙型肝炎病毒母婴传播的临床诊断
HbsAg呈阳性孕产妇可将HBV传递给子代。其主要发生在分娩中和分娩后，而垂直传播(分娩前宫内感染)感染率<3%，多见于乙型肝炎E抗原(HBeAg)呈阳性孕妇。筛查HBV血清学标志物(俗称为乙型肝炎两对半)包括HBsAg、抗-HBs(乙型肝炎表面抗体)、HBeAg、抗-HBe(乙型肝炎e抗体)、抗-HBc(乙型肝炎核心抗体)。对其筛查的临床诊断意义在于，若HBsAg呈阳性，则说明HBV在复制，有传染性;若HBeAg呈阳性，则说明病毒载量高、HBV复制活跃及传染性强。抗-HBs为中和抗体，血清抗-HBs水平≥10mIU/mL即对机体具有保护力(表1)。荧光定量RT-PCR可检测HBV的HBV-DNA水平，反映HBV载量高低。然而，“小三阳”(约30%孕妇HBsAg呈阳性而HBeAg呈阴性者)，甚至少数“大三阳”(HBeAg呈阳性者)的HBV-DNA低于正常范围值检测下限，即所谓“HBV-DNA呈阴性”，血液中仍有HBV，并具有传染性。当孕妇HBsAg呈阳性时，无论其HBV-DNA水平高低，甚至呈“阴性”，为避免新生儿感染，均应对其所分娩新生儿采取免疫预防措施。
2 慢性乙型肝炎病毒感染者的孕期管理
2.1 妊娠时机
计划妊娠的慢性HBV感染者，尽量由感染科或肝病专科医师评估其肝功能。肝功能始终正常者可正常怀孕;肝功能异常者，经治疗后恢复正常，且停药超过6个月，复查肝功能正常后可妊娠。抗HBV治疗时，部分药物服用期内应采取避孕措施，以免增加新生儿出生缺陷的发生。该治疗对孕中、晚期孕妇无明显影响，但孕期用抗病毒药物必须慎重，应请专科医师会诊并告知患者用药风险。
2.2 孕期随访
对于慢性HBV感染孕妇必须于早、晚孕期定期随访复查肝功能。首次检测肝功能正常，无乙型肝炎临床症状者，应每1~2个月复查肝功能1次;若丙氨酸转移酶(alanine ancinotransferase，ALT)<80U/L，且无胆红素升高，则不需药物治疗，但需休息;若ALT>80U/L，或胆红素升高，则需请专科医师会诊，严重时应住院治疗或终止妊娠。
3 孕晚期应用乙型肝炎免疫球蛋白无预防乙型肝炎病毒母婴传播作用
对HBV感染孕妇孕晚期应用乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immune globulin，HBIG)的研究显示:①对新生儿免疫预防作用明显低于公认保护率;②对HBV感染母婴传播诊断标准不正确，夸大HBV宫内感染率;③研究对HBV感染孕妇自身前、后对照结果矛盾;④孕妇使用HBIG后，新生儿体内无抗-HBs产生。动物实验结果显示，注射HBIG200~400U不能降低HBV载量，目前亦无关于孕妇用药后可减少母婴传播的文献报道。因此，对HBV感染孕妇在孕晚期使用HBIG无必要。
4 孕期抗乙型肝炎病毒治疗
降低孕妇体内HBV载量可减少HBV母婴传播，孕妇体内高水平HBV是发生母婴传播的高危因素。对HBeAg呈阴性的HBV感染孕妇，无需进行抗病毒治疗预防母婴传播，也不能将孕妇HBeAg呈阳性进行常规抗病毒治疗手段作为减少母婴传播的适应证。HBV感染孕妇所分娩新生儿经正规HBV预防后，仍有5%~15%发生慢性HBV感染。文献报道，孕中、晚期采用拉米夫定或替比夫定治疗可减少母婴传播，但这些研究设计有缺陷，将孕妇HBeAg呈阳性列入进行常规抗病毒治疗适应证。因此，是否对HBV感染孕妇孕期进行抗HBV治疗以减少母婴传播，尚待更多设计严谨的大样本、多中心随机对照研究证实。孕期HBV感染合并肝功异常孕妇，并不增加HBV母婴传播风险，产后多数患者肝功能异常，可恢复正常，应严格掌握HBV感染孕妇孕期抗HBV治疗适应证。
孕妇抗HBV治疗需慎重的依据包括:①核酸类似物不能清除HBV，停药后HBV载量更高，甚至诱发孕妇严重肝功能损害;长期抗HBV治疗，可致HBV变异，产生耐药及其他不良反应。②长期抗HBV治疗，可加重孕妇经济负担。③抗HBV治疗一般从孕中、晚期开始，对孕早、中期的宫内HBV感染无效。④85%~95%HBeAg呈阳性孕妇即使不进行抗HBV治疗，新生儿经正规预防后也可得到保护。
5 剖宫产分娩不能降低乙型肝炎病毒的母婴传播率
不能以阻断HBV母婴传播为目的而让HBV孕妇选择剖宫产分娩。慢性HBV感染孕妇的新生儿经正规预防后，剖宫产与自然分娩新生儿的HBV感染率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
6 乙型肝炎病毒母婴传播预防
最有效的HBV母婴传播预防措施是新生儿接种乙型肝炎疫苗，诱导机体主动产生抗-HBs，发挥抗HBV作用。开始接种乙型肝炎疫苗后35~40d机体对HBV有免疫力;第3针疫苗接种可使抗-HBs水平明显升高。新生儿全程接种乙型肝炎疫苗后，抗-HBs阳转率高达95%~100%，保护期可超过22年。
人体主动产生抗-HBs后，具有免疫记忆功能，即使抗-HBs转阴后，再次接触HBV时，机体也能在短时间内产生抗-HBs，对非高危人群无需加强接种乙型肝炎疫苗。
6.1 足月新生儿的乙型肝炎病毒预防
足月新生儿的HBV预防(表2)显示:孕妇HBsAg呈阴性时，无论HBV相关抗体如何，新生儿按照“0，1，6个月3针疫苗接种方案”接种乙型肝炎疫苗，不必使用HBIG治疗。
只要孕妇HBsAg呈阳性，新生儿须及时注射HBIG治疗和全程接种乙型肝炎疫苗(0，1，6个月3针方案)。HBIG需在新生儿出生后12h内(理论上越早越好)肌内注射，其产生的保护性抗-HBs于15~30min即可发挥作用，并可维持42~63d，无需再次注射HBIG。若孕妇孕期未筛査HBsAg或HBeAg结果不明，有条件者须给予新生儿注射HBIG。对有乙型肝炎家族史者，强烈建议对新生儿注射HBIG。采取上述正规预防措施后，对HBsAg呈阳性而HBeAg呈阴性孕妇的新生儿保护率为98%~100%;对HBsAg和HBeAg均呈阳性孕妇的新生儿保护率为85%~95%;若不应用HBIG，仅应用乙型肝炎疫苗预防，则总体保护率仅为55%~85%。
6.2 预防乙型肝炎病毒母婴传播的其他事项
若育龄妇女孕前筛查HBV血清学标志物均呈阴性，最好在孕前接种乙型肝炎疫苗(10μg或20μg)。该疫苗对孕妇和胎儿均无明显不良反应，接种期间妊娠可继续，并须完成全程接种。对于HBsAg呈阴性孕妇，若其丈夫及其他家庭成员HBsAg呈阳性，新生儿最好注射HBIG治疗，因密切接触可增加新生儿感染HBV风险。精液不引起胎儿感染HBV。HBIG为血制品，必须在产妇分娩前(避免延误)完成知情同意并签字后使用。妇产科病房须备有HBIG，使夜间、周末或节假日出生的高危新生儿能及时获得正规预防。HBV感染产妇的新生儿皮肤表面可能存在HBV，在进行有损皮肤处理前，务必对皮肤进行清洗并充分消毒，预先注射HBIG后，再进行其他治疗等。HBV感染孕妇羊水穿刺，若HBeAg呈阴性，并不增加新生儿HBV母婴传播风险;若HBeAg呈阳性，是否增加胎儿HBV感染风险尚待进一步研究证实。
6.3 早产儿免疫预防接种
早产儿免疫系统发育不成熟，通常需接种4针乙型肝炎疫苗预防。HBsAg呈阴性孕妇的早产儿，若生命体征稳定，出生体质量≥2000g，则可按0，1，6个月3针疫苗接种方案接种乙型肝炎疫苗，最好在1~2岁再加强1针接种;若生命体征不稳定，则应首先处理其他疾病，待稳定后再按上述方案接种。若早产儿体质量<2000g，须待体质量达到2000g后再接种第1针(如出院前体质量未达到2000g，在出院前接种第1针)乙型肝炎疫苗;1个月后再重新按0，1，6个月的3针方案接种(表2)。
HBsAg呈阳性孕妇的早产儿出生后无论身体状况如何，在12h内必须肌内注射HBIG，间隔3~4周后需再注射1次。若新生儿生命体征稳定，则无需考虑体质量，应尽快接种第1针疫苗;若生命体征不稳定，则应待稳定后，尽早接种第1针疫苗;1~2个月后或体质量达到2000g后，再重新按照0，1，6个月3针疫苗接种方案对新生儿进行疫苗接种。
6.4 乙型肝炎病毒感染孕妇的新生儿母乳喂养
理论而言，于HBV感染孕妇乳汁内可检测出HBsAg和HBV-DNA，乳头皲裂、婴幼儿过度吸允甚至咬伤乳头等，可能将HBV自母体传递给婴幼儿，但对此尚缺乏循证医学证据。但证据证明，即使对新生儿无免疫预防措施，母乳喂养和人工喂养新生儿的HBV感染率几乎相当;即使孕妇HBeAg呈阳性，母乳喂养并不增加新生儿的HBV感染风险。对新生儿采取正规预防措施后，不论孕妇HBeAg是否呈阳性，其新生儿均可直接母乳喂养，不必检测乳汁中HBV-DNA。
6.5 乙型肝炎表面抗原呈阳性孕妇的新生儿随访
健康孕妇的新生儿，无需定期检査HBV血清学标志物。对HBsAg呈阳性孕妇的新生儿，需选择适当时间随访HBV血清学标志物，检查有无HBV感染以明确是否需加强免疫。新生儿接种乙型肝炎疫苗后2~3周可出现血清HBsAg呈阳性，不建议在6个月龄前对新生儿检测HBV血清标志物。对HBsAg呈阳性孕妇的新生儿随访的时间是第3针疫苗接种后1个月(7个月龄时)至12个月龄时;若此间未随访，则该类新生儿于12个月龄后仍需随访。若随访发现新生儿无抗体产生或抗体量太少，则需加强疫苗接种。对HBV感染阻断成功的判断标准为血清抗体量>100mIU/mL。
若检测脐带血或新生儿外周血中HBsAg和HBeAg呈阴性，不排除HBV母婴传播可能，因为HBV感染的潜伏期较长;若HBsAg或HBeAg结果呈阳性，也不能确诊宫内感染或围生期感染可能，因为HBsAg、HBeAg及相关抗体可通过胎盘进入胎儿。
检测新生儿外周血的临床意义:①HBsAg呈阴性，抗-HBs呈阳性，且血清抗体量>100mIU/mL，说明预防HBV感染成功;②HBsAg呈阴性，抗-HBs呈阳性，但血清抗体量<100mIU/mL，则表明预防HBV感染成功，但对疫苗应答反应较弱，可在个体2~3岁时加强接种疫苗1针，以延长保护年限;③HBsAg和抗-HBs均呈阴性(或血清抗体量<10mIU/mL)，说明无HBV感染，但对疫苗无应答，需再次接种全程疫苗(按照3针疫苗接种方案接种)，然后再复查;④HBsAg呈阳性，抗-HBs呈阴性，高度提示免疫预防失败，若6个月后复查HBsAg仍呈阳性，则可诊断为慢性HBV感染。对新生儿预防HBV感染成功后，无需每年随访。对HBeAg呈阳性母亲的子女，每2~3年复查1次HBV血清学标志物;如果抗-HBs降至10mIU/mL以下，最好加强接种1针疫苗;对接种儿童10岁后一般无需再随访。
个体接种乙型肝炎疫苗后可产生足够抗体，即称为获得有效免疫应答;全程疫苗接种1个月后检测乙型肝炎5项，当抗-HBs≥100mIU/mL为有效应答(正常应答)，10~100mIU/mL为低应答，<100mIU/mL为无应答。低应答和无应答者对HBV感染无抵抗力或抵抗不足。对其最有效的方法是加强免疫接种疫苗3针(每次10μg)，使个体达到有效应答。
7 新生儿乙型肝炎免疫预防要点
新生儿乙型肝炎免疫预防要点包括以下几方面。①孕妇产前需检测HBV血清学标志物:HBsAg呈阳性说明HBV感染，有传染性;HBeAg呈阳性，则传染性强;抗-HBs呈阳性，对乙型肝炎有免疫力。②孕妇HBsAg呈阴性:新生儿按照0，1，6个月(出生24h内、1个月和6个月)3针方案接种乙型肝炎疫苗;不必注射HBIG。③孕妇HBsAg呈阳性:新生儿出生12h内须肌内注射1针HBIG;同时按照0，1，6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗。④HBsAg呈阳性孕妇母乳喂养:对新生儿采取正规预防措施后，不论孕妇HBeAg是否呈阳性，均可行母乳喂养。⑤分娩方式与母婴传播:剖宫产分娩不能降低HBV的母婴传播率。⑥早产儿乙型肝炎疫苗接种:出生体质量≥2000g时，按照正常处理;<2000g时，待体质量达到2000g后注射第1针疫苗，然后间隔1个月后再按照0，1，6个月3针方案接种疫苗。孕妇HBsAg呈阴性，早产儿健康状况良好时，按上述方案对其接种;身体状况不佳时，则先治疗相关疾病，待恢复后再行疫苗接种。孕妇HBsAg呈阳性，无论早产儿身体状况如何，12h内须肌内注射HBIG，间隔3~4周后需再注射1次，并于新生儿出生24h内、3~4周、2~3个月、6~7个月时，须分别行疫苗接种1次，并随访。
⑦HBsAg呈阳性孕妇是否行抗HBV治疗以降低母婴传播率:孕妇HBeAg呈阴性时，无需抗病毒治疗;HBeAg呈阳性时，是否应进行抗HBV治疗尚待严格的多中心对照研究证实。若其他家庭成员HBsAg呈阳性，并参与产褥期护理，则新生儿须注射HBIG。⑧HBsAg呈阳性孕妇的新生儿随访:新生儿出生7~12个月时，检测HBV血清学标志物。若其HBsAg呈阴性，抗-HBs呈阳性，则说明预防接种成功，有抵抗力;若HBsAg、抗-HBs均呈阴性，则说明预防接种成功，但需再接种3针疫苗巩固;若HBsAg呈阳性，说明预防失败，已转为慢性HBV感染者。⑨其他注意事项:对新生儿进行任何有损皮肤黏膜的操作前，必须充分清洗、消毒后再进行。子痫前期母亲合并乙型肝炎，应当注意肝脏的功能情况，对新生儿的免疫接种无需特殊要求。
中华妇幼临床医学杂志(电子版)2014年4月第10卷第2期