张文宏：解读乙肝治疗失败的有效管理

目前，随着国内外乙肝指南的推广，我国广大医务人员对乙肝抗病毒治疗重要性的认识不断提高，越来越多慢性乙肝患者接受了抗病毒治疗，但是，在核苷（酸）类药物治疗过程中，有相当比例的患者产生原发无应答或部分应答，持续治疗后还可能出现病毒学突破。在现实条件下，我国对乙肝治疗失败的管理受到许多因素的限制，如何应对这一难题，是我们应该深入思考的问题。下面是有复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏为大家带来的解读：

张文宏，男，博士，主任医师，博士生导师， 1993年毕业于上海医科大学医学系医学专业；2000年获得复旦大学博士学位。现为复旦大学附属华山医院感染科主任，博士生导师。

主要从事感染性疾病的临床与科研。临床工作特长包括病毒性肝炎、结核病、感染性腹泻等各类感染性疾病的诊治以及抗感染药物的合理应用等。
乙肝抗病毒治疗失败的主要原因分析

应用核苷（酸）类药物（NA）抗乙肝治疗失败主要包括原发无应答、应答不佳和病毒学突破三种类型。药物的抗病毒能力弱和（或）患者早期依从性差是发生原发无应答和部分应答的主要原因，而持续治疗后出现病毒学突破则主要是由于发生病毒耐药所致。

在应用恩替卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）等强效抗病毒药物的患者中，原发无应答非常少见，但在应用阿德福韦酯（ADV）的患者中，原发无应答比例可高达20%。ADV Ⅲ期注册临床研究表明，患者的早期依从性与初始应答密切相关。患者根据24周初始应答情况被分为4组，应答情况最差组和其他患者的用药依从性分别为97%和99%，虽然仅存在2%差异，初始应答却显著不同，但无1例检出耐药基因变异，说明ADV初始应答不佳更可能与其抗病毒能力较弱和患者依从性较差相关。

调查数据表明，我国70%左右的乙肝患者仍使用抗病毒能力较弱和耐药率较高的核苷（酸）类药物治疗，并且依从性欠佳，仅有57%坚持治疗超过1年，有26%在医嘱开始抗病毒治疗后即失访或拒绝治疗，另有17%在治疗1年内停药。

依从性差和抗病毒能力弱是NA治疗筛选出病毒耐药株的主要原因，如果患者依从性差，不当停药后再次用药，由于再选择作用，会造成乙肝病毒的准种复杂度和病毒耐药株的比例不断增加。

对乙肝治疗失败的处理策略

2012年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南对原发无应答的处理推荐意见为：检查患者的依从性非常重要，对于依从性好的患者，通过对病毒株进行耐药基因检测有助于制定合理的挽救策略，尽早换用无交叉耐药性的更强效的药物。

2012年EASL指南和亚太肝脏研究学会（APASL）指南对部分应答的处理推荐意见存在一定分歧。EASL指南的推荐方案为：无论是应用拉米夫定（LAM）或替比夫定（LdT）治疗24周时产生部分应答，还是应用ADV治疗48周时产生部分应答，均换用更强效的无交叉耐药位点的药物（ETV或TDF）（A1）；而APASL指南的推荐意见为：如果应用LAM、LdT或ADV的患者发生原发治疗失败（3个月）或应答欠佳（6个月），应停药并换用另外一种更强效的NA或加用一种无交叉耐药的NA（ⅢA）。

EASL指南对病毒学突破的推荐意见：一旦发生耐药，应用无交叉耐药的最强效的抗病毒药物启动合适的挽救治疗，把产生多重耐药病毒株的风险降至最低。注意严格避免应用低屏障而具有高度或中度耐药风险的药物（LAM、ADV、LdT）单药续贯治疗，因其具有产生多重耐药病毒株的高风险。

乙肝治疗失败的管理在我国仍面临众多因素限制

对部分应答的管理存在问题

持续抗病毒治疗至少6个月时，HBV DNA下降>1.0 log10 IU/ml，但仍无法降至用敏感的定量聚合酶链反应（PCR）方法检测不出的程度，即为部分应答。应用LAM或LdT时，一般采用24周作为判断的时间点；应用ADV时，一般采用48周作为判断的时间点；应用ETV或TDF时，用于判断的时间点尚不确定，一般≥48周。

有研究表明，应用LAM治疗24周时发生部分应答的患者在后续随访30周、52周和104周时，耐药发生率分别高达32%、38%和41%，但是，即使应答良好，在相应时间点的耐药发生率也分别高达13%、20%和24%。应用ADV治疗48周，高达62.7%的患者持续存在病毒血症，其中有8.2%的患者发生病毒学突破。因此，应用抗病毒能力较弱和耐药基因屏障较低的NA时，以24周或48周等单个时间点的疗效来判断部分应答，可能使一部分患者在治疗早期丧失更好的控制病毒的机会。

应用强效和高耐药基因屏障的NA（如ETV）时，病毒抑制率随治疗时间延长而逐渐增加，病毒载量非常高的患者可能需要更长的时间来达到HBV DNA检测不出，在应用ETV的治疗过程中，基本不需要调整治疗方案，在48周时获得部分病毒学应答的患者继续治疗至144周时，有81%可达到完全病毒学应答。

因此，目前对部分应答的判断时间点因药而异，实际操作难以统一，管理上仍存在很多问题。判断部分应答应该根据抗病毒药物的特性和病毒载量下降趋势而定，而非简单地以单个时间点的疗效来判断，以免造成对药物疗效的误读和对预后的错误估计。

国内的检测条件有限

在HBV DNA定量检测方面，国内大部分地区使用检测方法的检测下限为1000 copies/ml，敏感性较低。使用基因测序、线性探针杂交等技术进行耐药检测是确定基因型耐药的必要措施，可以作为突变判断及治疗决策的参考，但在目前，我国大陆地区进行耐药检测的普及率仅为49%，显著低于韩国和我国台湾等的耐药检测普及率。耐药检测的低普及率，意味着难以及时发现耐药，进而影响挽救治疗的效果和继发耐药率。

挽救治疗的疗效受限

发生耐药后，用于挽救治疗的药物还可能和初治药物具有共存耐药基因变异，导致后续治疗的敏感性降低，再治疗失败率增加。例如，多重耐药基因变异rtA181V/T使病毒株对LAM、ADV和TDF的敏感性分别下降10倍、2~8倍和2~3倍，仅对ETV仍可保持原有的敏感性，因此，rtA181T/V变异有导致多重耐药的风险，与约40%的ADV治疗失败和5%的LAM治疗失败相关。并且，研究发现，ADV治疗失败的患者在应用TDF治疗至中位时间23个月时，只有52%可达到HBV DNA检测不出，低于未接受过治疗患者所取得的疗效，表明ADV耐药显著削弱了TDF的挽救治疗效果。

指南更新对初始治疗药物选择建议与我国临床实践

国内外各大指南对慢性乙肝患者初治药物的推荐意见非常相似。2009年美国肝病研究学会（AASLD）指南推荐：慢性乙肝患者的初始治疗应选用抗病毒作用强、耐药发生率低的药物，ETV或TDF为首选；2010年中国乙肝指南推荐：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物；2012年APASL指南推荐ETV和TDF为优先选择的NA；2012年EASL指南推荐：应在初始治疗时采用最为强效且耐药基因屏障最高的药物（ETV或TDF），以快速降低病毒至不可测水平，避免HBV耐药导致病毒再激活。

尽管指南对初始抗病毒治疗提出了明显的意见，但是我国当前的医保水平和社会经济水平仍难以完全按照指南提出的最佳方案来执行。初始选用病毒抑制能力较弱和低耐药基因屏障的药物经常会成为不得已的选择，但不可避免会带来更多的治疗失败和后续处理的困难。因此，在条件许可的情况下应该尽量选择强效和高耐药基因屏障的药物（ETV或TDF）作为初始的抗病毒治疗方案，从而为后续治疗保留更多的选择余地，从而保证长期治疗的成功。

综上所述，乙肝治疗失败表现为原发无应答、部分应答和病毒学突破。对乙肝治疗失败的有效管理主要依赖于准确的临床和病毒学监测、及时正确的挽救治疗和加强患者依从性教育。我国现实条件下，对乙肝治疗失败的管理受到众多因素的限制。现有药物缺乏足够循证依据来支持挽救治疗的有效性。在条件许可的情况下，初始治疗应用强效和高耐药屏障的药物，使治疗失败的风险最小化，是智慧的用药选择。医脉通