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慢性乙型肝炎防治指南(讨论稿)

更新时间:2005年11月26日00:00:00    作者:战胜乙肝网    文章来源:肝胆相照论坛
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  《慢性乙型肝炎防治指南(讨论稿)》——征求意见,请积极发言!  受一专家委托,现把中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合制订的《慢性乙型肝炎防治指南》(讨论稿)在网上公布,希望各位医生、患者和携带者从各个角度踊跃提出自己的建议,谢谢大家的配合!

  慢性乙型肝炎防治指南(讨论稿)

  中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合制订

  慢性乙型肝炎 (简称慢性乙肝) 是我国最常见的慢性传染病之一,已成为严重危害人民健康的公共卫生问题。为进一步规范慢性乙肝的诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了本指南。其中推荐的意见所依据的证据共分为III级5个等次[1] (文中以括号内斜体罗马数字表示)。

  本指南只是帮助临床医生对慢性乙肝诊疗作出决策,不是强制性标准;也不可能包括或解决慢性乙肝诊治中的所有问题。因此,临床医生在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在充分考虑患者意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于慢性乙肝诊疗技术进展迅速,本指南将根据需要不断更新和完善。

  一.病原学

  乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分不完全闭合双链环状DNA。

  HBV进入肝细胞后,脱去核衣壳,在DNA聚合酶作用下,以负链DNA为模板延长正链,修补、闭合正链中的裂隙区,并进入肝细胞核,形成共价闭合环状DNA(cccDNA),然后以cccDNA为模板,在宿主细胞RNA聚合酶作用下,转录成几种不同长短的mRNA,其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息,称为前基因组RNA,进入肝细胞质,在HBV DNA逆转录酶作用下,逆转录为负链DNA;再以负链DNA为模板合成正链DNA,形成子代的部分不完全闭合的双链环状DNA,最后装配成完整的HBV,释放至肝细胞外。胞质中子代部分不完全闭合的双链环状DNA也可进入肝细胞核内,形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿期长,不易降解,因此,很难从体内彻底清除[1, 2]。

  HBV含4个部分重叠的开放读码框(ORF),即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大(前S1、前S2及S)、中(前S2及S)、小(S)3种包膜蛋白;前C/C区编码HBeAg及HBcAg;P区编码聚合酶;X区编码X蛋白。

  前C区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变,形成终止密码子(TAG),不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变,选择性地抑制前C mRNA的转录,降低HBeAg合成[3]。

  P基因变异主要见于酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)模体 (motif),常见的突变为YIDD(M204I)或YVDD(M204V),常伴有L180M变异。在拉米夫定治疗过程中,YMDD变异株受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4] (Ⅰ)。
S基因变异可导致隐匿性HBV感染(occult HBV infection),表现为血清HBsAg阴性,但仍有HBV低水平复制 (血清HBV DNA常 < 104拷贝/ml)[5]。

  根据HBV全基因序列差异≥8%、或S区基因序列差异≥4%,可将HBV分为A~H 8个基因型;各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙肝患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型,B基因型患者高于C基因型[6] (Ⅰ)。基因型是否影响核苷类似物的疗效尚未定论。

  HBV易发生变异。在HBV感染者体内,常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies),其确切的临床意义有待进一步证实。

  HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气消毒均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸、碘伏也有较好的灭活效果。

  二.流行病学

  乙型肝炎 (简称乙肝) 呈世界性流行,但不同地区HBV流行的强度差异很大。据世界卫生组织报告,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC) [7]。

  我国属HBV高流行区,一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙肝疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%[8] (Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2,少数为ayw3(主要见于新疆、西藏和内蒙古);基因型主要为C型和B型[9]。

  HBV主要经血和血制品、母婴、经破损的皮肤和黏膜及性传播[7]。围产 (生) 期传播是母婴传播的主要方式,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术[1, 10] (Ⅱ-2),以及静脉内滥用毒品等 (Ⅰ)。其他如纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。与HBV阳性者性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。由于严格实施对献血员进行HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已很少发生。

  一般生活或工作接触,如握手、拥抱等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实。

  三.自然史

  人感染HBV后,病毒持续6个月仍未被清除者称为HBV慢性感染。感染时的年龄是慢性化的最主要因素,围产 (生) 期感染者中,90%以上将发展成慢性感染[11] (Ⅰ);成年时感染者中仅5%~10%慢性化。HBV的感染过程可分为3个期,即免疫耐受期、慢性乙肝期和非活动性或低(非)复制期[12]。围产 (生) 期感染者的免疫耐受期持续时间较长,而成年期感染者常无免疫耐受期(各期HBV感染的特点见“五. 临床诊断”部分)。

  儿童和成年HBeAg阳性慢性乙肝患者中,于5和10年后发展为非活动或低(非)复制期的比例分别为50%和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。一旦进入非活动或低(非)复制期,70%~80%将长期维持非活动状态;但约10%~20%患者可逆转为HBeAg阳性,并出现丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高,肝组织学炎症;另有部分感染者虽抗-HBe阳性,但HBV DNA和ALT可再次升高,成为HBeAg阴性慢性乙肝,并可发展为肝硬化[15]。每年约有2%~5.5%的慢性乙肝患者可发展为肝硬化[16,17] (Ⅰ)。发生肝硬化的高危因素包括高病毒血症、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染[18-20] (I)。HBeAg阳性者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者[1,10, 21] (Ⅱ-2)。

  慢性乙肝患者中,肝硬化失代偿的年发生率约3%,5年累计发生率约16%[10] (Ⅰ)。慢性乙肝、代偿性和失代偿性肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大[10] (Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清转化且ALT持续正常者的生存率较高[10, 22] (Ⅰ,Ⅱ-3,)。

  HBV感染是HCC的重要相关因素,HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者[23] (Ⅱ-2)。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症和持续HBeAg阳性[10] (Ⅰ)。在6岁以前受感染的人群中,约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC[24](Ⅱ-2)。但有少部分HBV相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒负荷更为重要[25]  (Ⅱ-3)。

四.预防

  (一)乙肝疫苗预防

  接种乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙肝疫苗的接种对象主要是新生儿[26],其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉药瘾者等)。全程接种共3针,按照0、1、6个月间隔程序,即接种第1针疫苗后,间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙肝疫苗越早越好,要求在出生后24 h内接种。接种方法为婴幼儿大腿前部外侧肌肉内接种,儿童和成人在上臂三角肌中部肌肉内注射。新生儿和儿童接种重组酵母乙肝疫苗的剂量为5μg或10μg,成人为10μg或20μg;新生儿和儿童接种重组CHO细胞乙肝疫苗为10μg,成人为20μg。单用乙肝疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8% [27] (Ⅱ-3)。

  对于HBsAg和HBeAg双阳性母亲的新生儿应在出生后24 h内尽早接种10 μg乙肝疫苗,同时在不同部位注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)(最好在出生后12 h内,剂量应≥100 IU),可显著提高阻断母婴传播的效果[10, 27, 28] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG, 1个月后再注射第二针HBIG,并同时接种乙肝疫苗10 μg,间隔1和5个月后分别接种乙肝疫苗10 μg [29]。后者不如前者方便,但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h内注射乙肝疫苗和HBIG后,可接受HBsAg阳性的母亲哺乳[30]。

  成功接种乙肝疫苗后的保护效果一般至少可持续12年,因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群(如医务人员、HBsAg阳性者的家庭接触者、应用免疫抑制剂治疗的患者等,可进行抗-HBs监测,如抗-HBs< 10 IU/ml,可给予加强免疫[31] (Ⅲ)。

  (二)严格消毒

  应大力推广安全注射,对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员在接触患者的血液和体液时,应戴手套。理发用具、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。不共用剃须刀和牙具等。若性伴侣为HBsAg阳性,则本人

  应接种乙肝疫苗。

  (三)意外暴露后HBV预防[32]

  在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理:

  1.血清学检测   应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、ALT和天门冬氨酸氨基转移酶 (AST),并在3和6个月内复查。

  2.主动和被动免疫   如已接种过乙肝疫苗,且已知抗-HBs ³ 10 mIU/ml者,可不进行特殊处理。 如虽接种过乙肝疫苗,但抗HBs<10 mIU/ml或-HBs水平不详,应立即加强免疫乙肝疫苗一次。如未接种过乙肝疫苗,最好于暴露后12 h内接种 HBIG,并同时接种乙肝疫苗。

  五.临床诊断

  HBsAg阳性超过6个月,或有乙肝或HBsAg阳性史,现HBsAg仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、肝功能试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:

  (一)慢性乙肝

  1.HBeAg阳性慢性乙肝  血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性,抗-HBe阴性,血清ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。

  2.HBeAg阴性慢性乙肝  血清HBsAg和HBV DNA阳性,HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,血清ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。

  上述两型慢性乙肝根据肝功能试验及其他临床和辅助检查结果,也可进一步分为轻度、中度和重度 (见“病毒性肝炎防治方案”[33])

  (二)乙肝肝硬化

  乙肝肝硬化是慢性乙肝发展的结果,肝组织病理学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成,二者必须同时具备,才能作出病理诊断。主要临床表现为肝脏功能障碍和门脉高压症。

  1.代偿期肝硬化  指早期肝硬化,一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,肝功能试验可异常,但尚无明显肝功能衰竭表现。可有门静脉高压征象,如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张,但无腹水和肝性脑病等。

  2.失代偿期肝硬化  指中、晚期肝硬化,一般属Child-Pugh B、C级。有明显肝功能衰竭表现,如血清白蛋白<35g/L,明显黄疸,胆红素>35μmol/L,ALT和AST不同程度升高,凝血酶原活动度多降低。患者可出现严重的脾功能亢进及食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征等严重并发症。

  (三)隐匿型慢性乙肝

  血清HBsAg阴性,但血清和/或肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙肝的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性;另约20%的患者除HBV DNA阳性外,其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

  (四)免疫耐受期和非活动期病毒携带者

  1.免疫耐受期HBV携带者  血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性,但1年内连续随访3次以上,血清ALT均在正常范围。

  2.非活动期HBV携带者  血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA阴性或低于阈值,1年内连续随访3次以上, ALT均在正常范围。病理学检查显示:肝脏炎症坏死程度Knodell计分或其他的半定量计分系统应小于4分或轻微。
六.实验室检查

  (一)生化学检查

  1.ALT和AST   其变化可反映肝细胞损伤程度,最为常用。

  2.胆红素   通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝功能衰竭患者血清胆红素常较高,且呈进行性升高(每天上升≥17.1 mol/L),可超过171 mol/L。肝功能衰竭时可出现胆酶分离。

  3.凝血酶原时间及凝血酶原活动度   凝血酶原时间 (PT) 是反映肝脏合成功能的重要指标,凝血酶原活动度(PTA)是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,PTA<40%为肝功能衰竭的诊断标准之一,<30%者提示预后不良。

  4.胆碱酯酶 (ChE)   可监测肝病的发展趋势。

  5.血清白蛋白   慢性乙肝、肝硬化和肝功能衰竭患者的血清白蛋白/球蛋白比值降低。

  (二)HBV血清学检测

  HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M,目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化学发光法等监测。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力,见于乙肝康复及接种乙肝疫苗者;HBsAg转阴而抗-HBs转阳,成为HBsAg血清转化;HBeAg阳性可作为HBV复制和传染性高低的指标;抗-HBe阳性表示HBV复制水平低(但有前C区突变者例外);HBeAg转阴而抗-HBe转阳,称为HBeAg血清转换;抗-HBc IgM阳性表示HBV复制,多见于乙肝急性期;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体均为阳性。

  为了解有无HBV与丁型肝炎病毒 (HDV) 同时或重叠感染,可测定抗-HDV、HDAg、抗-HDV IgM和HDV RNA。

  (三)HBV核酸检测

  1.HBV DNA定性和定量检测    主要用于监测抗病毒疗效。

  2.HBV DNA耐药基因分析[34, 35]     常用的方法有:(1)PCR扩增HBV多聚酶基因后进行序列分析;(2)聚合酶链反应 (PCR)-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP);(3) LightCycler 探针PCR分析;(4)线探针反向杂交等。上述方法各有优缺点,目前尚无统一的标准或公认的最佳试剂。

  3.HBV基因分型  常用的方法有:(1)PCR-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP);(2)基因型特异性引物PCR法;(3)线型探针分析法 (INNO-LiPA);(4)PCR微板核酸杂交酶联免疫法;(5)基因序列测定法等。但目前国内尚无HBV基因分型的商品化试剂盒。

  七.病理学诊断

  慢性乙肝的肝组织病理学特点是:明显的汇管区炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板,引起汇管区周围炎症即界面炎症,又称碎屑样坏死。界面炎症是慢性乙肝病变活动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝细胞坏死炎症及汇管区界面炎症可导致肝内胶原过度沉积,肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重,可导致肝小叶结构紊乱,并向肝硬化进展。

  免疫组化法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和膜型,以及HBcAg浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃;HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达,则提示肝细胞内HBV DNA可能处于整合状态。

  慢性乙肝肝组织炎症坏死的分级(G)、纤维化程度的分期(S),可参照 “病毒性肝炎防治方案”[33]。可采用国际上常用的Knodell、Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案,以评价药物疗效[36-39]。

  八.影像学诊断

  可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、CT和核磁共振(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙肝的病情进展。

  九.总体治疗目标

  慢性乙肝的总体治疗目标是:最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而延长存活时间和改善生活质量。

  慢性乙肝治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,应进行规范的抗病毒治疗。

  十.抗HBV治疗的一般适应证[40-43]

  一般适应证包括:(1)HBV DNA ³ 105  拷贝/ml(HBeAg阴性者,则³ 104 拷贝/ml);(2)ALT 在 2~10倍正常上限;(3)如果ALT 在2倍正常上限内,组织病理学上应有中度(G2~3)以上炎症活动和/或中度 (S2) 以上纤维化病变。应注意排除由药物或酒精等因素所致的ALT升高,也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。

  十一..抗病毒治疗应答[40~43]

  治疗应答包含多项内容,有多种分类方法。

  (一)单项应答

  1.病毒学应答 (virological response):指血清HBV DNA转为阴性或低于某一规定值。

  2.血清学应答(serological response):指血清HBeAg转阴,或HBeAg血清学转换 (一般为核苷类似物治疗的应答标准),或HBsAg转阴,或HBsAg血清学转换。

  3.生化学应答 (biochemical response):指血清ALT或AST恢复正常。

  4.组织学应答 (histological response):指肝脏组织病理学炎症坏死或纤维化程度改善。

  (二)时间顺序应答

  1.初始应答(initial response):治疗开始后首次出现的应答。

  2.维持应答(maintain response):用药期间维持的应答,又称治疗期应答(on-treatment response)。

  3.治疗结束时应答(response at end of therapy):治疗结束时应答。

  4.持久应答(sustained response):治疗结束后某一时点的应答,又称治疗停止后应答(off-treatment response)。

  5.反弹(breakthrough):达到了初始应答,但在未停药的情况下HBV DNA水平升高或一度转阴后又转为阳性,有时亦指ALT。

  6.复发(relapse):达到治疗结束时应答,但停药后HBV DNA升高或阳转,未达到持久应答。

  (三)联合应答(combination response)

  1.完全应答(complete response, CR):出现生化学、血清学和病毒学联合应答。

  2.部分应答 (partial response, PR):介于完全应答与无应答之间。

  3.无应答 (non- response, NR):未达到生化学和病毒学应答。

十二.干扰素类

  荟萃分析表明,HBeAg阳性患者经干扰素治疗4~6个月后,治疗组和对照组HBV DNA阴转率 (杂交法) 分别为37%和17%,HBeAg阴转率分别为33%和12%,HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%,其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关 (Ⅱ)[40]。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%, 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) (Ⅰ)[41, 42] ,有人报道,干扰素疗程至少1年才能获得较好的疗效(Ⅱ) [43-45]。干扰素(5MU 皮下注射,每日1次)治疗代偿期乙肝肝硬化患者时,肝功能失代偿的发生率<1% (Ⅱ)[46] ,但部分患者可出现ALT升高,少数患者甚至出现黄疸。

  国际多中心随机对照临床试验显示,用聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN) a-2a(40 KD)治疗HBeAg阳性慢性乙肝(87%为亚洲人)48周并停药随访24周时, HBeAg血清转换率为32%[47, 48];HBeAg阴性患者(60%为亚洲人)治疗48周后, HBV DNA小于2´104拷贝/ml的患者在随访24周时为43%[49],随访48周时为42%。 应用PEG-IFN a-2b(12 KD)在欧洲和亚洲治疗HBeAg阳性慢性乙肝48周后停药随访24周,HBeAg血清转换率分别为29%和36%[50, 51]。PEG-IFN a-2a(40 KD)在我国已被批准用于治疗慢性乙肝。

  对干扰素治疗后复发的患者,再用干扰素治疗仍可获得疗效[43, 52] (Ⅱ),亦可换用其他干扰素亚型、聚乙二醇化干扰素或核苷类似物治疗 (III)。

  (一)干扰素抗病毒疗效的预测因素

  有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前高ALT水平;(2) HBV DNA< 2´108 拷贝/ml;(3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝脏纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (9) 无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素[53-56](II)。     

  (二)干扰素治疗的监测和随访

  治疗前应检查(1)生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2)血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;(3)病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4)对于老年患者,应作心电图检查。

  治疗过程中应检查:(1)开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每个月检查1次,直至治疗结束;(2)生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3)病毒学标志:治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4)其他:每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能;(5)应定期评估精神状态,尤其是对有明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。

  治疗结束后,不论有无应答,头6个月内每2个月检测1次,以后每3~6个月检测1次ALT、AST、HBV血清标志和HBV DNA。如随访中有病情变化,应缩短检测间隔。

  (三)干扰素的不良反应及其处理[55]:

  IFN a 的主要不良反应包括:流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。

  1.流感样症候群:表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等,可在睡前注射IFN a,或在注射IFN a 同时服用解热镇痛药,以减轻流感样症状(III)。随疗程进展,此类症状逐渐减轻或消失。

  2.一过性骨髓抑制:主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数 ≤1.0×109/L,血小板 < 50×109/L,应降低IFNα剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对数 ≤0.5×109/L,血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)。

  3.精神异常:可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。因此,使用 IFN a 前应评估患者的精神状况,治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应(III),但对症状严重者,应及时停用IFN a。

  4.IFN a 可诱导自身抗体的产生,包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。

  5.其他少见的不良反应包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止干扰素治疗。

  (四)干扰素治疗的禁忌证 (见下表)

 绝对禁忌证  

相对禁忌证

 

妊娠

精神病史 (如严重抑郁症)

未能控制的癫痫

未戒断的酗酒/吸毒者

未经控制的自身免疫性疾病

失代偿期肝硬化

有症状的心脏病

治疗前中性粒细胞计数 <1.0 ´ 109/L

治疗前血小板计数 <50 ´ 109/L

 

甲状腺疾病

视网膜病

银屑病

既往抑郁症史

未控制的糖尿病

未控制的高血压

总胆红素>51mmol/L


十三.核苷(酸)类似物

  (一) 拉米夫定

  国内外随机对照临床试验表明,每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平,血清HBeAg转换率随治疗时间延长而提高(1、2、3、4年分别为17%、27%、33%、47%),且与治疗前ALT水平呈正相关[57-61]。长期治疗可以减轻炎症、降低肝纤维化、肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明,本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[62]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能、延长生存期[63-65]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙肝的疗效与成人相似,安全性良好[66, 67]。

  本药随用药时间的延长,发生耐药变异的比例增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%、66%)[68-70], 从而限制其长期应用。部分病例在发生耐药变异后会发生病情加重,少数甚至发生肝功能失代偿[71]。另外,部分患者在停用本药后,会出现HBV DNA和ALT水平升高[72],个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA批准用于肝功能代偿的成年慢性乙肝。

  (二) 阿德福韦

  阿德福韦是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明,在HBeAg阳性慢性乙肝患者,口服阿德福韦可明显抑制HBV DNA复制[73], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率(<1000 拷贝/ml)分别为28%、45%、56%,HBeAg血清转换率分别为12%、29%、43%;其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%[74];治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% [75- 77] 。本药对拉米夫定耐药变异的代偿和失代偿肝硬化患者均有疗效[78, 79]。在较大剂量时有一定肾毒性,但每日10 mg剂量对肾功能影响较小[80],每日10 mg,治疗48~96周,约有2%~3%病人血清肌酐较基线值上升 >0.5mg /dl。因此,对应用阿徳福韦治疗者,应定期监测血淸肌酐和血磷。

  本药已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙肝,其适应证和拉米夫定相似,尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。

  (三) 恩替卡韦(entecavir)

  恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III期临床研究表明,成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBVDNA复制,疗效优于拉米夫定[81, 82];III期临床研究表明,对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA复制[83]。其1年时耐药发生率较低(5.8%),且只见于已发生YMDD变异者[84]。该药在2005年3月已获美国FDA批准;在我国已完成III期临床试验,正在SFDA审批中。

  (四) 其他核苷类似物  

  它比夫定(telbivudine, LdT)是一种b-L构型的天然胸腺嘧啶核苷,其特点是抑制HBV DNA能力很强[85]。但对M204I和M204V+L180M耐药变异株具有交叉耐药[85]。正在我国进行III期临床试验。

  (五) 其它抗病毒药物 

  苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从苦豆子中提取,其纯度>98%。已制成静脉和肌肉注射剂及口服制剂。根据国内多项隨机对照多中心临床研究表明,本药具有抗HBV及改善肝功能作用。但尚需扩大病例数,进一步进行多中心临床试验加以验证。

  (六) 应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访

  治疗前检查:(1)生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,包括HBeAg和HBV DNA的基线状态或水平;(3) 根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等;(4)有条件的单位治疗前后各行肝活检1次。

  治疗过程中应对相关指标定期监测和随访,以评价疗效和提高依从性:(1)生化学指标:治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2) 病毒学标志:治疗开始后每3个月1次检测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA;(3)根据病情需要检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标。

  治疗结束后,不论有无治疗应答,建议停药后前3个月每月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。如随访中有病情变化,应缩短随访间隔。

  无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者,治疗1年时HBV DNA仍未转阴或HBV DNA下降2个log值以内者,应用其它抗病毒药治疗。但对肝硬化或肝功能失代偿患者,不可轻易停药。

  十四.免疫调节治疗

  免疫调节治疗是慢性乙肝治疗的重要手段之一,但目前尚缺乏乙肝特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1副作用小,使用安全,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷类似物治疗的患者,有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月(II-3)。

  十五.中药治疗

  中医中药治疗慢性乙肝在我国应用广泛,但多数药物缺乏随机对照研究,其抗病毒疗效尚需进一步确认。

  十六.关于联合治疗

  1.不推荐a干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙肝(I)。对a干扰素、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究(Ⅱ-2)。

  2.不推荐拉米夫定联合阿德福韦治疗初治患者或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙肝(I)。

  3.有研究报道拉米夫定和胸腺肽α1的联合治疗可提高持续应答率,但尚需进一步证实。

  4.a干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙肝的疗效也需进一步证实。

十七.抗病毒治疗的推荐意见

  (一)免疫耐受期及非活动性HBV携带者

  应建议作肝组织学检查,如肝组织学有肝炎病变 (≥G2),需用抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿作肝组织学检查者,建议暂不进行治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,一旦出现ALT³2×ULN,可用干扰素-α或核苷(酸)类似物治疗(Ⅱ-2)。

  (二) HBeAg阳性慢性乙肝患者

  对于HBV DNA 定量 ³ 1´105拷贝/ml,ALT水平2~10×ULN者(或ALT<2×ULN但肝活检显示G2和/或S2以上病变者),应开始抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿,选用干扰素类或核苷类似物治疗。治疗终点为HBV DNA 定量< 1´103拷贝/ml 、ALT复常及HBeAg血清转换。

  1.普通干扰素a 500万IU,每周3次或隔日1次,皮下或肌肉注射,一般疗程为6个月(I),为提高疗效可延长疗程至1年或更长[53] (II)。应注意剂量及疗程的个体化。

  2.聚乙二醇干扰素a 2a 180mg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。

  3. 拉米夫定 100 mg,每日1次口服。治疗1年时,如HBV DNA 和ALT复常,HBeAg转阴但未出现抗-HBe者,建议继续用药,直至HBeAg血清转换后至少再继续用药6个月,间隔3个月复查1次HBV DNA、HBeAg、抗-HBe 和 ALT,如仍维持完全应答者,可停药观察(III)。

  4.阿德福韦 10 mg,每日1次口服,疗程至少1年。治疗1年停药者的复发>90%,因此,本药的合适疗程尚需确定。

  (三)HBeAg阴性慢性乙肝患者

  HBV DNA 定量 ³ 1´104拷贝/ml,ALT水平2~10×ULN者(或ALT<2×ULN,但肝活检显示G2以上病变者)。因难以确定治疗终点,应治疗至血清HBV DNA<103拷贝/ml,转氨酶复常。因其复发率高,疗程宜长,至少1年。因需要较长期治疗,最好选用干扰素类或阿德福韦等耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。

  1.普通IFN a:普通干扰素a 500万IU, 每周3次或隔日1次,疗程至少1年 (Ⅱ)。

  2.聚乙二醇干扰素a-2a:180mg,每周1次,皮下注射,疗程至少1年(I)。

  3.阿德福韦 10 mg, 每日1次口服,疗程至少1年。

  4.拉米夫定 100 mg, 每日1次口服。 治疗后达到HBV DNA转阴且ALT复常者, 疗程至少2年(III)。

  (四) 代偿期乙肝肝硬化患者

  治疗指征为HBV DNA ³105拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA ³104拷贝/ml),ALT水平无限制。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。
1.拉米夫定 100 mg或阿德福韦10 mg,每日1次口服。无固定疗程,需长期应用。

  2.干扰素-α 有导致肝功能失代偿可能,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。

  (五)失代偿期乙肝肝硬化患者

  治疗指征为HBV DNA ³105拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA ³104拷贝/ml),ALT水平无限制。治疗目标是通过抑制病毒复制改善肝功能指标,以延缓或减少肝移植的需求,但抗病毒治疗本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝功能衰竭,因此属禁忌证 (Ⅱ)。

  对于病毒复制和炎症活动的失代偿性肝硬化患者,在其知情同意的基础上,可给予拉米夫定治疗,以改善肝功能,但不可随意停药。一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗拉米夫定变异耐药的核苷(酸)类药物(II-2)。

  (六)应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者

  对于 因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗(特别是肾上腺皮质激素)但HBsAg阳性者,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定,每日100 mg,化疗和免疫抑制剂治疗停止后,根据患者病情决定拉米夫定停药时间(II-1, II-3)

  (七)肝移植患者

  对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,应于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服,术中无肝期加用HBIG,术后继续使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,尔后每周800 IU),但理想的疗程有待进一步确定(II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用阿德福韦。

  (八)其他特殊情况的处理

  1.干扰素治疗无应答患者的处理 对经过规范干扰素-α治疗无应答患者,再次应用干扰素α治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用聚乙二醇化干扰素或核苷类似物治疗(III)。

  2.关于强化治疗 是指在治疗初始阶段每日应用干扰素,连续2~3周后改为隔日或每周3次。目前对此疗法意见不一,因此不予推荐 (Ⅲ)。

  3. 应用核苷(酸)类似物发生耐药突变后的治疗 拉米夫定治疗期间可发生耐药突变,出现“反弹”(breakthrough), 建议改用其他核苷(酸)类似物如阿德福韦(I)或干扰素(可重叠用药1~3个月)。

  4.停用核苷(酸)类似物后复发者的治疗 如停药前无拉米夫定耐药,可再用拉米夫定治疗,或其他核苷(酸)类似物如阿德福韦治疗; 如无禁忌证,亦可用干扰素治疗(III)。

  (九) 儿童患者

  12岁以上慢性乙肝患儿,干扰素α治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[54],剂量 为3-6MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。也可按成人的剂量和疗程服用拉米夫定治疗(I)。由于国内尚未在12岁以下儿童中进行拉米夫定临床研究,因此,对12岁以下病人暂不推荐应用。
科普要是每个人都来做的话,就容易多了!2005-10-11 7:59:34 法国鱼
十八.抗炎治疗
    肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素,因而如能有效抑制肝组织炎症,有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂和水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确,有不同程度的抗炎或抗氧化作用,临床应用可改善肝脏生化指标[1-3]  (Ⅱ-2,II-3)。抗炎治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎药物。不宜同时应用多种抗炎药物,以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应。

  十九.抗纤维化治疗

  有研究表明,经干扰素或拉米夫定治疗后,肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻,因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。目前尚无国内外均公认有效的抗肝纤维化药物上市。

  根据中医学理论,肝纤维化和肝硬化属血瘀证范畴,因此,对慢乙肝肝纤维化及早期肝硬化的治疗,多以活血化瘀为主,兼以益气补虚、养血柔肝或滋补肝肾。据报道,国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理,按照新药临床研究规范(GCP)进行大样本、随机、双盲临床试验,以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。

  二十.治疗药物的选择和流程    

  目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷(酸)类似物,各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定,HBeAg血清转换率较高,疗效相对持久,其缺点是需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者;后者的优点是口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,其缺点是疗程相对不固定,HBeAg血清转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识和临床经验,在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上,在本指南的原则框架下确定个体化的治疗方案(见流程图)。

  二十一.患者的长期随访

  对于ALT正常且HBV DNA阴性者,建议每6~12月进行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白(AFP)及B超检查。对于ALT正常且HBV DNA阳性者,建议每3个月检测一次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和B超检查。

  对于慢性乙肝、肝硬化患者,特别是HCC高危患者(>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高),应每3~6个月检测AFP和腹部B超(必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或食管X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。 (2005-10-11)

  参考文献:

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