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张先生已经在广州医学院第二附属医院感染病科叶晓光主任的专家门诊就诊治疗两年多了，但在一个月前的一次例行检查中发现原来一直稳定的肝功能又出现异常情况！其中ALT（谷丙转氨酶）达96U/L，原来已转阴的HBV-DNA（乙肝病毒脱氧核糖核酸）又复阳，为2.3×105拷贝/毫升。张先生一看到这些化验结果，心里很不安，反复地询问叶主任，他的病情是否已经恶化，已进行的抗肝炎药物治疗是否无效。
松口气：抗病毒治疗稳定了肝功
张先生是一个慢性乙型肝炎病人，从10年前开始发病直到在叶主任的专家门诊治疗前，病情反复迁延波动，多次出现肝功能异常情况，并曾经因为谷丙转氨酶升高至800U/L而住院治疗。其间他一直服保肝药，但因为工作忙，治疗不够规范。两年前，他转到叶主任的专家门诊就诊，化验结果显示：ALT263U/L，AST178U/L，HBV-DNA8.2×108拷贝/毫升，HBsAg（+），HBeAg（+），抗-HBc（+），即俗称的“大三阳”。
张先生当时不仅是慢性乙肝，肝功能反复异常，而且属大三阳，HBV-DNA高载量阳性，ALT异常升高超过正常值几倍以上。叶主任据此决定采取个体化综合性治疗措施，即在保肝降酶治疗的基础上给予拉米夫定的抗病毒治疗；并交待清楚，要求其按时服药，定时复查。此后，张先生的肝功能逐步恢复正常，HBV-DNA转阴，HBeAg在用药接近一年时发生血清学转换。张先生的肝功能已稳定了接近两年的时间了，其他指标也一直稳定。
吓一跳：病毒变异导致病情反复
按照乙型肝炎治疗方案，张先生的治疗效果属完全应答型，即属于较佳治疗效果的一类。但为什么在近期又会出现病情反复呢？他除了近期工作较繁重较劳累，漏服过几次药，又因为应酬喝过几次酒外，并没有合并其他细菌或病毒的感染的征象。原因在哪里呢？凭经验，叶主任分析他的情况是综合因素引起的，和劳累喝酒漏服药有关，也有可能是乙型肝炎病毒变异，这两方面的原因的叠加造成这次病情的反跳。
为此，叶主任为他检测了相关的乙肝病毒变异（YMDD变异）项目，检验结果果然符合判断，YMDD变异阳性，这表示乙型肝炎病毒本身的部分基因发生了变异。国内外的研究结果发现，YMDD变异病毒株是天然存在的，但复制力较弱，数量很少。经过长期的抗病毒治疗后，原来复制力较强的野生型乙型肝炎病毒株受到药物抑制后，对拉米夫定治疗不敏感的YMDD变异病毒株才逐步浮现出来。虽然乙肝病毒发生变异，但拉米夫定仍然对其野生型病毒株保持有效的抑制。
宽了心：第二轮方案坚持抗病毒
乙型肝炎病毒变异会给一小部分乙肝患者的治疗效果打了折扣，张先生非常关心如何逆转病情，恢复正常的肝功能。叶主任为他制订了新一轮的治疗方案：①必须要有良好的休息；②坚决戒酒，忌吃煎炸上火食品；③张先生的血清HBV-DNA虽然为2.3×105拷贝／毫升，但仍比治疗前基线水平的8.2×108拷贝/毫升要低，按照拉米夫定临床应用专家共识，继续应用拉米夫定抗乙肝病毒的治疗仍然会给患者的病情带来好处；④加用较强有力的保护肝脏药物；⑤给予其他一些对症的治疗措施。
一个月后，张先生再次来复查，肝功能已恢复正常，血清HBV-DNA为1.0×105拷贝/毫升。叶主任叮嘱他一定要遵医嘱，严格定时服药，避免不良因素影响才会有良好的预后。
张先生的例子告诉我们，乙型病毒性肝炎是一个难治疗性慢性疾病，需要作长期不懈的抗病毒治疗。长期抑制乙肝病毒甚至最终清除病毒；长期稳定肝脏功能，保持良好的生活质量；改善肝脏组织学情况，阻止肝硬化、肝癌的发生是目前临床上抗病毒追求的三大目标。
医学前沿
临床研究证实抗病毒疗效
在我国慢性乙肝是严重威胁人民健康的一个重要疾病我国感染过HBV者约7800万人，HBsAg阳性者1.2亿人，慢性乙肝约2千万－3千万人，每年死于乙肝相关肝病者约27万人。不过上海市消化协会副主任委员邱德凯教授欣慰地告诉记者，随着医学和药学的进步，乙肝治疗露出了一线曙光。
现在认为，乙肝病毒在人体内持续存在和复制，是肝组织病变持续进行和慢性化的原因。因此，阻断肝脏病变的进展和慢性化，必须清除体内的乙肝病毒，抗病毒治疗是最主要和关键的治疗。抗乙肝病毒药物近年来的研究也有了较快的发展许多慢性乙肝病人接受了抗病毒治疗后也确实达到了疾病的缓解。目前在中国已注册的用于治疗慢性乙肝的药物包括口服抗病毒药物拉米夫定和干扰素注射剂。
大量临床研究证实，拉米夫定可以抑制HBV复制，减少血液和肝脏内病毒载量，降低丙氨酸氨基转移酶（ALT）等生化指标水平，改善肝脏组织学病变，提高病人的生存质量。《2003年拉米夫定临床应用专家共识》指出，拉米夫定的适宜患者是丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙肝患者，也就是说在病毒存在复制的、肝炎处于活动的患者中可以预期取得更好的疗效。
根据当前积累的临床试验证据来看，应用拉米夫定治疗可在不同阶段阻止病程的进展，特别是预防和延缓肝纤维化和肝硬化的发展，降低肝癌的发生率，已经在大规模临床研究中得到证实。一般来说经拉米夫定治疗一年以上，血清转氨酶恢复正常，HBV-DNA阴转，e抗原消失和e抗体出现后巩固6个月再停药，常可获得较持久的疗效。拉米夫定即使长期服用仍安全、有效，因而已成为首选的抗乙肝病毒治疗药物。
一般来说疗程较长疗效也较好，但长期的治疗导致病毒出现YMDD变异的几率也相应增加。拉米夫定长期治疗后出现的YMDD变异是指乙肝病毒对药品产生耐药性（耐药变异）而导致临床疗效下降。不过一般来说，YMDD变异病毒致病性不强，继续用拉米夫定治疗大多数患者仍可获益。而随着新的口服抗病毒药物阿德福韦即将在中国上市，部分对拉米夫定耐药的患者将有新的解决方案。黄睿
医生忠告
治疗乙肝不可随意
叶晓光主任提醒乙肝患者，为了更有效和安全地提高抗病毒药物拉米夫定的疗效，在进行治疗时应注意几点：①病人应到正规的医院就医，由医师掌握治疗指征，也就是治疗的最有利时机，并在治疗期间加强观察、随访；②在长期治疗过程中，若发生耐药变异，大多数患者仍可继续治疗，病情仍可改善。科学家不断进行研究，已研发出了针对拉米夫定耐药病毒的新药阿德福韦；③若病情未改善或加重，或需结束疗程，均需医师酌情决定；④为了维护患者自己的利益，要相信科学，抵制伪医学，不要轻信虚假的药物广告，并且要谨防假药。