作者 上海交通大学附属第一人民医院消化科 陆伦根 李郑红
肝硬化是各种慢性肝病的终末阶段，病理上以肝脏广泛纤维化和小叶结构破坏伴假小叶形成为特征，肝细胞功能障碍和门静脉高压为其主要临床表现。肝硬化在代偿期仍较为隐匿，因此须要及时、准确的做出临床诊断，以引起临床医生的重视，并评估肝脏的储备功能，监测并发症的发生，同时预测患者的最终临床转归。
1 肝硬化的临床诊断
1.1 肝脏穿刺病理学检查
肝硬化诊断的“金标准"仍然是肝穿刺活组织病理学检查，肝脏广泛纤维化和小叶结构破坏伴假小叶形成为其主要特征。较为遗憾的是，肝脏穿刺病理学确诊大结节性肝硬化仅为40％左右，小结节性肝硬化为60％左右。此外，由于肝脏穿刺为创伤性检查，患者和医生接受度差，且有一定的并发症，因此其临床应用受到一定限制。为解决这问题，血清学及影像学等无创诊断技术在近年得到重视，并为临床工作提供了便利。
1.2 血清学检查
血清学标志物主要包括反应细胞外基质合成的纤维连接蛋白、Ⅲ型前胶原、IV型胶原、血清透明质酸、层黏连蛋白、N-聚糖等；脯氨酰羟化酶、脯氨酸肽酶、基质金属蛋白酶及其抑制物等胶原酶类；肝功能相关的常规实验室检查，如AST、ALT、GGT、ALP、白蛋白、凝血酶原时间、总胆红素和血小板计数等。
但由于单个的血清学标志物用于诊断肝硬化的敏感度较低，研究者们提出了多种诊断模型如FibroTest、Forns、APRI、FIB-4、Hepascore、Fibromete、上海肝纤维化组模型及S指数等，大大提高了血清学无创诊断的诊断效率。其中在肝硬化的诊断中，FibroTest、Hepascore及Fibrometer的受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别可达到0.92、0.93和0.80-0.94。
值得关注的是，蛋白质组学、多肽组学及糖组学在肝硬化无创诊断中的应用也大大提高了血清学无创诊断的准确性和特异性。Callewaert等应用DNA序列分析临床糖组学的技术发现，将GlycoCirrho Test与Fibrotest联合应用，预测代偿期肝硬化的特异度达100％，灵敏度达75％；Xu等基于多肽质谱技术的研究发现，血清多肽离子对S2-S4期乙型肝炎肝纤维化的AUC可达0.966。
1.3 影像学检查
主要包括B超、CT、磁共振成像（MRI）及FibroScan等，其中FibroScan是基于肝脏瞬时弹性成像技术（tran-sientelastography，TE），通过检测肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM）来判断肝纤维化程度。Friedrich等研究表明，FibroScan在诊断肝硬化中的准确率为85％-94％，灵敏度和特异度分别为0.83和0.89。但LSM较易受肝脏炎症活动度（表现为转氨酶或胆红素水平升高）、肝外胆汁淤积、肝静脉淤血及进食等因素影响。因此，病因不同，肝脏中炎症坏死、脂肪变性和胆汁淤积程度也不同，这些因素都会影响LSM，从而导致不同病因下诊断肝硬化的临界值也不同。
根据《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见》，LSM正常参考值范围为2.8-7.4 kPa。在慢性乙型肝炎中，胆红素异常者LSM≥29.2kPa诊断肝硬化，LSM<9.1kPa排除肝硬化可能；胆红素正常者LSM≥17.5kPa诊断肝硬化，LSM<10.6 kPa排除肝硬化可能；转氨酶正常者LSM≥12.0 kPa诊断肝硬化，LSM<9.0kPa排除肝硬化可能。在慢性丙型肝炎中，LSM≥14.6kPa诊断肝硬化，LSM<9.3kPa可排除肝硬化可能。
上述诊断界值的提出可以有效促进这技术在临床中的应用，为临床诊断提供统一规范，但由于TE测定值受名种因素影响，因此对于TE检查结果并不明确的患者，血清标志物检查则具有补充诊断的价值。其他的影像学技术如弹性磁共振成像及声脉冲辐射力成像技术（acoustic radiation force impulse，ARFI）有待进一步研究。
2 肝硬化的临床评估
在肝硬化诊断建立后，应对患者进行最初的临床评估，并在治疗和随访过程中定期评估患者的状态，每年约有2％～5％的代偿期患者进展为失代偿期。一旦进展为失代偿，患者常出现因门静脉高压导致的食管胃静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病及肝肾综合征等并发症，死亡风险明显增加。
2.1 肝脏储备功能的评估
Child-Pugh分级（CTP）是常用的评估肝脏储备功能的工具，评分方法简单易行，可反映病情的严重程度。有研究提示，肝硬化患者Child-PughA、B、C级的1年生存率分别为100％、80％和45％。须要注意的是血清白蛋白水平在评分系统中占有重要地位，但血清白蛋白的检测手段仍存在争议，Seimiya等建议使用改良后的溴甲酚紫法进行血清白蛋白检测，不仅可以保证较高的特异性还可以防止其他蛋白对检测结果的干扰。
吲哚氰绿（indo cyanine green, ICG)试验也可反映肝脏储备功能，通常以注射后15min血中ICG潴留率（ICGR15）作为衡量肝脏储备功能的指标。有研究者认为，ICGR15是肝细胞癌（HCC）患者术前肝脏储备功能评估的最佳指标。
2.2 并发症的评估
门静脉高压的形成是食管胃静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病和肝肾综合征等并发症出现的重要原因，因此门静脉压力的监测对评估患者疾病状态至关重要。门静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient ,HVPG）是诊断门静脉高压的有效手段，但因其有创性，限制了HVPG在临床中的应用。Vizzuti等的研究中发现，HVPG与LSM具有良好的相关性（r=0.81），当LSM≥13.6kPa时，LSM诊断门静脉高压的准确性和特异性分别为97％和92％。但LSM对预测食管静脉曲张价值不高（AUC为0.71-0.73），因此食管胃静脉曲张的诊断仍依赖于胃镜检查。此外，Lisotti等在代偿期肝硬化患者中发现，ICGR15试验可有效评估门静脉高压的程度，若ICGR15<10%，则其排除食管静脉曲张发生的特异性为97.8％。
2.3 预后的评估
HCC是肝硬化的常见临床转归之一。基线HBV DNA>1×104拷贝/ml是HCC发生最强独立预测因子，因此对于肝硬化尤其是乙肝炎肝硬化患者应定期筛查HCC，可采用血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声进行常规检查。
慢性肝病进展至失代偿期肝硬化往往提示预后不良，终末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD)可有效预测终末期肝病的死亡风险。随后MELD评分动本变化（delta MELD）的出现，使得临床医生可以更加有效的评估终末期肝病患者的病情。Huo等纳入了351例失代偿期肝硬化患者，采用delta MELD、MELD和CTP分别进行预后评估，6个月时AUC分别为0.779、0.718和0.528；1a后评估的AUC分别为0.882、0.744和0.528，该项研究还指出，delta MELD>2.5分是患者预后不佳的预测性指标。
在新近研究中发现，由于肝硬化失代偿期有效血容量减少，导致心脏结构和功能受损，引发左心室舒张功能障碍，从而提示肝硬化处于进展期，肝肾综合征发生率升高，预后不良；另有研究表明，低钠血症是预测肝硬化病死率的独立因素，有研究者建议将该项指标与其他诊断模型联合，进一步提高诊断的准确性。
3 总结与展望
肝硬化处于慢性肝病的终末阶段，及时明确诊断并进行有效病情评估仍可在一定程度上改善患者的预后。近年来，基于分子生物学及影像学诊断技术的发展，为肝硬化无创诊断的实现提供了有利平台，同时为疾病的连续监测提供了便利。虽然仍未有可以取代“金标准"的诊断方法，但随着血清学和影像学诊断手段的广泛应用和经验总结，必将大力提高无创诊断的准确性和特异性，并深入完善疾病的评估体系。
临床肝胆病杂志第30卷第7期2014年7月