【专家视点】HBV和HCV相关肝硬化的抗病毒治疗
作者：李瑜元 广州市第一人民医院消化科
肝硬化治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎、抗纤维化和对症治疗等，但是目前尚无特效的方法和药物。近年抗病毒治疗在慢性病毒性肝炎中取得了极大进展，循证医学已确定抗病毒成为治疗的核心，并写入我国和各国的防治指南或共识。
治疗策略
1 乙肝肝硬化
1.1 代偿期乙肝肝硬化（一般属Child-pugh A级）
我国指南建议，不论ALT是否升高，HBeAg阳性者的治疗指征为：HBV DNA≥104拷贝/ml，HBeAg阴性者为HBV DNA≥104拷贝/ml。对于HBV DNA可检测到，但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据，且无其他原因可解释，在患者知情同意情况下亦可开始抗病毒治疗。欧美指南更为积极，建议只要HBV DNA可检测到（水平＞2000 IU/ml），均推荐抗病毒治疗。抗病毒药物首选安全性好的核苷类似物(NA)，其中拉米夫定（LAM）(1次/d，100mg)使用历史最长，文献报告最多，显示安全性良好，主要缺点是耐药发生率高，每年达15~20%，耐药引起患者病情反跳而加重。阿德福韦酯(ADV)(1次/d，10mg)耐药发生率低，但单独使用起效慢，不适用于病情急、重患者。
恩替卡韦（ETV）(1次/d，0.5mg)兼有作用强，起效快和耐药发生率低（5a仍然接近0）等特点，国内使用多年，反映良好。替诺福韦（TDV）（1次/d，0.5mg）在国外已上市多年，在我国也即将上市，其药效强和耐药发生率低甚至优于ETV，受到推崇。尽管ETV和TDV使用历史较LAM短，循证医学资料相对少，因疗效突出，两药已被多个指南推荐为乙肝肝硬化抗病毒治疗的一线药物。
耐药变异是抗病毒治疗的难题，一旦发现耐药，应及时加用或转用其他能治疗耐药变异的药物作为补救方案，这和非肝硬化的慢性乙肝原则相同，如LAM耐药加用ADV，或转用ETV和TDV。补救方案的药物疗效比初始治疗明显下降，LAM耐药者转用ETV的患者，4a ETV耐药发生率由初始治疗接近0增高至35%。故初始治疗应尽量选择耐药发生率低的方案，如联用LAM和ADV，或单独应用ETV或TDV。
干扰素（IFN）可导致肝功能损害和骨髓抑制等不良反应，肝硬化患者耐受力低下，潜在风险更大，一般不主张乙肝肝硬化患者使用。如必须使用，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量，或减少单次用药剂量、延长疗程，以达到预期总暴露剂量，提高疗效。我国指南对停药标准未作明确规定，美国指南建议，对于HBeAg阳性代偿期乙肝肝硬化，停药指征可参照慢性乙肝，即HBeAg血清学转换后至少再巩固1a；HBeAg阴性患者，应持续抗病毒治疗，直至HBeAg消失方可考虑停药。
1.2 失代偿期乙肝肝硬化（一般属Child-Pugh B、C级）
由于伦理关系，抗病毒难以开展高质量的随机对照研究。综述文献显示，NA抑制病毒的疗效指标（如HBV下降、HBeAg转换等）和普通乙肝患者接近，而肝功能改善（Child-Pugh降分）和病例纳入标准有关，各研究差别较大（26%~96%），1年生存率高（多数＞80%），不良反应发生率和未用NA对照组相近，无严重不良反应发生。
Meta分析显示，使用NA组1年HBV DNA阴转率ADV组41%，LAM组83%，ETV80%；1年生存率LAM 组78%，TDF组95%；LAM组Child-Pugh降分≥2；这些指标均显著优于对照组。耐药率ADV、ETV和TDF组均为0，LAM组11%；药物不良事件均罕见。
多国指南均建议，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，在知情同意的基础上，应尽早应用抑制病毒速度快、耐药风险低的NA，长期（或终身）治疗，选药原则同代偿期肝硬化。必须定期监测患者，不能随意停药，一旦发生耐药变异，及时加用或换用其他能治疗耐药变异的NA。美国指南明确规定，首选ETV和TDV治疗，不推荐用IFN。
2 丙肝肝硬化
抗病毒治疗比乙肝肝硬化困难，标准方案是联合IFN和利巴韦林(RBV)，因聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）疗效比一般IFN好，各国指南均推荐有条件者优先使用。肝硬化患者对IFN耐受力低下，不良反应多发，可加重病情，甚至引起肝衰竭，特别在治疗前已存在脾功能亢进及各种并发症患者，治疗风险更大。综合文献资料，丙肝肝硬化患者抗病毒疗效比普通慢性丙肝明显下降，在基因型2和3患者SVR多在40%~60%，而在基因型1和4多低于20%。重要的是IFN的不良反应率高（15%~87%），其中骨髓抑制（血小板减少、白细胞减少和贫血）发生率高达23.2%，危害性大，令病情加重，甚至危及生命，国外需用生长因子治疗骨髓抑制的文献占多数（7/8）。
第二位不良反应是加重失代偿期症状（如腹水感染、肝性脑病、黄疸等）和诱发肝衰竭（12.1%），再次是精神异常（15.5%）。但如治疗有效，获得HCV RNA阴转和SVR者，肝硬化病情进展减慢，食管静脉曲张等并发症发生率显著降低。抗病毒治疗应根据患者肝功能代偿情况进行区分，Child-Pugh评分A级者可考虑，B级个体化选择患者，C级者不予推荐，对未达到评分要求，又有适应证的患者，可先予其他治疗方法，改善肝功能后再考虑抗病毒治疗。
目前对失代偿性丙肝肝硬化是否予以抗病毒治疗尚未达成共识，亚太地区和美国肝病学会专家共识均认为，首先考虑肝移植，抗病毒只是提高肝移植成功率的保驾措施。对非肝移植失代偿期肝硬化患者，只在有经验的肝病中心才允许试用。新药蛋白酶抑制剂（PI）不良反应少，可取代IFN在丙肝肝硬化抗病毒的地位，在国外已上市。
3 有并发症的乙肝/丙肝肝硬化和合并HCC
3.1 有并发症的肝硬化（包括肝衰竭）
乙肝肝硬化只要HBV DNA可检出，患者病情允许，推荐使用NA抗病毒。而丙肝肝硬化患者，目前尚缺乏足够安全性和疗效方面证据支持抗病毒治疗。因并发症的种类很多，严重程度有别，建议结合患者病情，个体化评估抗病毒治疗的收益和风险，在取得患者与家属充分理解和知情同意后使用。对等待肝移植的患者，必须提前抗病毒，为肝移植做好准备。
3.2 肝硬化合并HCC
绝大多数HCC是在肝硬化基础上进展而成。抗肿瘤治疗近年发展迅速，方法多样（包括手术、介入、消融、化疗等），参与的学科很多，抗肿瘤治疗成功则显著延长患者生存期和改善生存质量。近年已有较多文献显示，乙肝/丙肝相关性HCC患者在综合治疗基础上应用抗病毒治疗可抑制HBV/HCV的复制，改善肝脏功能，延长生存期，为多种抗肿瘤治疗创造条件和赢得时间，并可减少或延缓抗肿瘤治疗后HCC复发。
我国肝癌诊疗指南强调肝癌患者抗病毒治疗的重要性。因为各种抗肿瘤治疗有可能抑制机体免疫，导致病毒再激活，引起肝损害，诱发肝衰竭。因此对准备接受抗肿瘤治疗的患者，抗病毒适应证放宽，在抗肿瘤治疗前宜尽早（至少提前1周）进行，以期将病毒载量降至最低水平，降低多种治疗手段的风险和提高疗效。HBV相关性HCC，只要HBV DNA检测阳性或HBsAg阳性，建议使用NA抗病毒治疗，方案和乙肝肝硬化相同，更强调优先选择强效，高耐药屏障的NA（如ETV和TDV）。同样，HCV相关性HCC，只要HCV RNA检测阳性，如患者病情许可，建议联用IFN（最好PEG-IFN）和RBV治疗。因顾虑到IFN的不良反应，总体治疗方案需在专业医师指导下个体化制订，取得患者知情同意后进行。对终末期HCC，不能或不愿接受抗肿瘤治疗患者是否给予抗病毒治疗，目前欠缺系统研究资料，各国诊疗指南也没有明确规定。
新进展
1 联合治疗
过去认为，联用抗病毒药物的优点是降低耐药发生率，而不是提高疗效，不宜在初始治疗推广，这观点现在有改变。我国新版乙肝指南推荐对一些特殊人群（如肝硬化患者、合并HIV感染者、高病毒载量者等）初始治疗即联用无交叉耐药位点的两个NA。最常用方案是LAM联用ADV（均常规剂量），一项140例失代偿期乙肝肝硬化患者144周的对照研究显示，96周时联用组多项疗效指标已显著优于单用LAM组：HBV DNA阴转率84.2% vs 56.1%、HBeAg血清转换率40.0% vs 31.0%、ALT复常率84.2% vs 73.7%、耐药率0 vs 36.8%。到144周差异更显著，两组患者Child-Pugh均有改善，差异未达统计学意义，全部患者均耐受治疗，完成研究。
另一项对比LAM联用ADV和单用ADV治疗81例失代偿期乙肝肝硬化48周的研究显示，第4周HBV DNA对数值（IU/ml)下降值（1.83 vs0.96）、HBV DNA阴转率（17.9% vs 5.3%）、ALT复常率（28.2% vs 10.5%），联用组均显著优于单用ADV组，12、24和48周差异更加大，但HBeAg血清转换率两者差异不显著。另一项对比LAM联用ADV和单用ETV的120例同类研究显示，96周HBeAg血清转换率联用组显著优于单用ETV组（43.5% vs 36.4%），两组ALT复常率差异不显著，联用组病毒学突破率显著高于单用ETV组（48周6.7% vs 2.2%），但两组均未发现病毒变异。新近Meta分析纳入7个对比LAM联用ADV和单用ETV的随机对照研究（411例），治疗48周Child-Pugh改善方面ETV组显著优于联用组，而HBV DNA下降、HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率、ALT复常率及病死率两组差异不显著，两组患者均耐受治疗。
综上，目前资料已明确联用LAM和ADV的疗效显著优于单用LAM或单用ADV，但并不优于单用ETV。理论上ETV联用ADV，替比夫定（LdT）联用ADV也是选项，在代偿期患者还可考虑NA联用IFN，以提高疗效，但相关报告不多，尚难以总结。
2 新型抗病毒药物
有被称为直接抗病毒药物（DAA）的PI，其种类很多，目前博赛泼维（BOC）和特拉普韦（TVR）两药已在国外上市。研究显示，在丙肝抗病毒标准治疗方案基础上加用PI（如PI+PEG-IFN+RBV三联疗法），可进一步提高慢性丙肝治疗的SVR（＞70%），缩短疗程，提高难治性丙肝（如HCV基因I型）的疗效。对失代偿性和有并发症丙肝肝硬化，为避免IFN不良作用的风险，使用PI+RBV二联疗法，疗效不差于PEG-IFN+RBV二联疗法，这令终末期丙肝肝硬化抗病毒治疗成为可行。
也有学者尝试联用PI和NA治疗乙肝，目前资料尚少。PI总体安全性好，不良事件包括贫血、中性粒细胞和淋巴细胞减少，皮疹和红斑等，并不突出。尽管目前尚欠缺PI在肝硬化治疗方面的足够资料，但其研发成功为肝硬化的抗病毒治疗带来希望。
结语
乙肝和丙肝肝硬化患者抗病毒治疗成功可延缓病情进展，减少并发症及肝癌发生，延长存活时间。在肝硬化代偿期，抗病毒治疗总体较安全，疗效好，推荐使用。对失代偿期甚至出现并发症患者，因乙肝抗病毒首选的NA安全性好，只要无禁忌，仍推荐抗病毒治疗。丙肝失代偿期患者，由于IFN不良反应较多，须慎重选择适应证。抗病毒是轮候肝移植患者的必需措施，而对非肝移植患者，一般不推荐使用。对肝硬化合并HCC患者，在抗肿瘤治疗前宜尽早（至少提前1周）给与抗病毒治疗，以降低抗肿瘤治疗的风险和提高疗效。
（来源：临床肝胆病杂志.2014,30(7):596-600）