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终末期肝病治疗进展

更新时间:2010年07月27日10:49:20    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医学论坛报
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2010年07月16日 来源:中国医学论坛报 作者:首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 贾继东 陈晶

 

  肝硬化是肝脏对各种慢性肝损伤所产生的弥漫性纤维化和再生结节形成,是各种慢性肝病的终末病理阶段。肝硬化早期可无任何明显临床表现,后期则出现不同程度的肝功能障碍和(或)门静脉高压征象。 

  根据是否已发生腹水、肝性脑病及食管胃底静脉曲张破裂出血,可将肝硬化分为代偿期和失代偿期,前者多为Child-pugh A级,后者多为B和C级。临床上所谓终末期肝病多指失代偿期肝硬化,除外,其治疗主要针对各种并发症。 

  除了文中提到的病因及各种并发症的治疗,对于有合适适应证的终末期肝病患者,也可选择人工肝支持系统、细胞移植及肝移植。 

  病因治疗 

  当慢性肝病进展到肝硬化,即使是失代偿期肝硬化阶段,针对病因的治疗也是必要的,而且是有效的。针对病因的治疗越早进行,效果越好。 

  戒酒、有效的抗病毒治疗、免疫抑制治疗、胆管减压治疗,可以使相关病因引起的肝硬化患者肝组织病理学得到改善。荟萃分析表明,有效的抗乙肝病毒(HBV)治疗可延缓肝硬化进展,减少肝细胞癌发生。 

  近期文献报告,对150例经治疗获得持久病毒学应答(SVR)的丙肝患者进行长达5年的临床随访发现,大部分患者预后良好,未观察到血清病毒学反弹。对其中49例(包括治疗前有肝硬化者8例、进展期肝纤维化者4例)治疗前、后长期随访的肝穿刺活检结果进行盲法评分发现,82%的患者纤维化分级得到改善,92%炎症减轻,20%肝组织恢复至正常或接近正常。 

  这些结果均说明,有效的病因治疗确实可以使肝硬化逆转或减轻。 

  抗纤维化治疗 

  抗肝纤维化药物可抑制肝脏炎症,抑制肝星状细胞(HSC)活化、增殖及成纤维作用,并可增强基质降解,促进HSC凋亡。 

  目前初步临床研究显示,可能有效的抗纤维化药物包括:① 血管紧张素受体拮抗剂 现已在酒精性肝硬化和丙型肝炎肝纤维化患者中观察到,该类药物具有一定的抗纤维化效果。一项大规模随机双盲安慰剂对照临床试验正在观察厄贝沙坦的疗效 ;② 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂 吡格列酮是治疗2型糖尿病的药物,具有较好的临床安全性,研究显示,吡格列酮可抑制HSC的激活与胶原基因表达,目前正在进行治疗丙型肝炎、非酒精性脂肪肝的临床试验;③ 吡非尼酮 该药可减轻肺纤维化,初步研究显示,其对HCV患者的肝纤维化亦有治疗效果。 

  自发性腹膜炎治疗

  自发性腹膜炎(SBP)的诊断标准为:腹水培养阳性且腹水中性粒细胞计数升高(如> 250 /mm3),并除外腹内、可手术治疗的感染。 

  SBP最多见的致病菌为革兰阴性菌,治疗首选三代头孢菌素,如头孢噻肟,每8小时2 g,静脉滴注。可在诊断后6小时内应用白蛋白1.5 g/kg,并在第3天给予白蛋白1.0 g/kg。 

  SBP的危险因素包括腹水蛋白浓度<1.0 g/dl、静脉曲张出血及以前出现过SBP,对于这类患者,应预防性应用抗生素。 

  肝肾综合征治疗

  肝肾综合征(HRS)是终末期肝硬化的严重并发症,其中1型HRS患者预后很差,中位生存时间仅为2周,1月生存率仅为25%。 

  肝移植是终末期肝硬化的唯一有效治疗手段,但合并HRS的患者术后生存率降低,术后并发症发生率高。因此,应尽可能地在肝移植术前治疗HRS。 

  除应用白蛋白来增加肾脏灌流量外,近年来临床应用血管收缩药物如特利加压素、米多君和去甲肾上腺素治疗合并1型HRS的肝硬化患者,取得了一定效果。最近有研究表明,血管收缩药物治疗2型HRS也有较好的应用前景,但疗效仍须大规模临床试验进一步验证。 

  腹水治疗

  目前,限盐、 利尿仍是治疗腹水的首选方法,但对于伴有低钠血症者,治疗则较困难,利水剂(aquaretics)的临床应用有助于解决这一难题。 

  利希普坦(lixivaptan)和萨特普坦(satavaptan)均为血管加压素V2受体拮抗剂,作用于远端肾小管,能够增加无溶质水的排泄,因而可用于治疗低钠血症。 

  一项纳入110例肝硬化腹水患者的研究表明,萨特普坦可控制肝硬化腹水合并低钠血症患者的腹水形成,提高血清钠水平。美国食品与药物管理局(FDA)已批准非肽类血管加压素受体2拮抗剂托伐普坦(tolvaptan)用于治疗低钠血症,目前在我国已完成Ⅱ期临床试验。 

  难治性腹水是肝硬化治疗中常见的难点问题,大量放腹水(LVP)加静脉输注白蛋白、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)被认为是治疗难治性腹水的有效方法。 

  有研究表明,与LVP加静脉回输白蛋白相比,TIPS并不能提高患者生存率,但并发症发生率明显升高。因此,LVP应作为肝硬化难治性腹水的一线治疗方法,TIPS可作为二线治疗方法。 

  因静脉回输白蛋白价格昂贵且来源紧张,学者们正致力于寻找其他能够预防放腹水后循环功能障碍(PCD)的药物。 

  文献报告,特利加压素、米多君、去甲肾上腺素均可降低单纯LVP引起的PCD。其中米多君是α肾上腺素受体激动剂,能够激活外周血管的α受体,增加肝硬化患者的动脉血压和尿量,降低血浆肾素和醛固酮活性,而且可口服给药,故具有很好的临床应用前景。 

  食管胃底静脉曲张出血治疗

  食管胃底静脉曲张出血(EGV)可见于约50%的肝硬化患者,并且与肝病的严重程度密切相关,约40%Child-Pugh A级患者和85%C级患者发生静脉曲张。 

  2008年,中华医学会消化病学分会、肝病学分会及消化内镜学分会联合制定了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识》,在控制急性EGV出血,预防EGV首次出血(一级预防)与再次出血(二级预防),改善肝脏功能储备等方面给出了指导性意见,为临床诊断和治疗提供了一个基本规范。 

  除了临床上已经广泛应用的非选择性β受体阻滞剂、经内镜下套扎及硬化治疗外,一些血管增殖及血管扩张因子,如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)及一氧化氮(NO)供体等,也有可能用于治疗门脉高压。但是,目前对于上述因子治疗EGV的了解均来源于动物试验,尚须通过临床试验来进一步证实。 

  肝性脑病治疗

  在治疗肝性脑病方面,除了要针对病因治疗、祛除诱因外,还要强调营养支持。目前的观点是,不能过分限制蛋白质的摄入,其主要目的在于促进机体的合成代谢,抑制分解代谢,保持正氮平衡。 

  对于发作期肝性脑病患者,在首日可禁食蛋白质食物,给予葡萄糖以保证能量的供给,随着病情好转,蛋白质量增加至1.0~1.5 g/(kg·d)。 

  长时间禁止蛋白摄入,不但会加重自身蛋白质分解,增加芳香族氨基酸含量,还会导致肝功能恶化及感染的发生。同时,蛋白质营养不良可使患者全身肌肉总量减少,导致通过肌肉代谢清除氨的代偿机制被削弱,更容易发生肝性脑病。 

  需要指出的是,肝性脑病并非静脉滴注人血白蛋白的禁忌证,因为静脉滴注白蛋白并不会经过肠道细菌分解而增加氨的产生。

Tags:终末期肝病,治疗进展,肝硬化  
责任编辑:战胜乙肝网

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