把握初治 放眼全局--关于慢性乙肝治疗成本的思考
上海复旦大学华山医院 p; 翁心华
根据世界卫生组织（WHO）的流行病学数据，在世界范围内约20亿人有感染过乙肝病毒（HBV）的证据，其中3亿~4亿为慢性HBV 感染者，据估计每年约有60万HBV 感染者死于肝硬化或肝细胞癌。约75%的HBV感染者分布在亚太地区各国家。因此，乙型肝炎已成为亚太地区一个严重影响健康和增加经济负担的疾病。
在亚太地区，临床医生在确定抗HBV治疗方案时，常常会考虑患者的经济负担，那么，如何更加客观、全面地进行评价是非常关键的。
整体客观地认识乙肝治疗中的经济学评价
慢性疾病治疗过程中的经济学评价应包括三个组成部分：成本、有效性、价值判断。
首先，成本包括直接成本、间接成本和无形的成本。直接成本包括医药成本和非医药成本（如交通费）；间接成本指在控制疾病发展中其他的花费；无形的成本则指患者本身忍受的痛苦等。
其次，有效性指药物疗效（试验数据所体现）与临床实践中的实际效果，可通过统计生存率、预防疾病发生癌变等检测获得，还要考虑一些不确定因素。
最后，价值判定是指药物的成本不应该被分离地评价，而应该结合该药所带来的长期临床获益进行评价。
因此，医生、医药费支付者、患者和社会共同关注的是一项治疗方案的成本效益，而这常取决于评判者的观点和他所引用的资料（表1）。
具体到慢性乙肝患者的抗病毒治疗，其经济学评价受治疗复杂性的影响。慢性乙肝治疗的复杂是由疾病本身的复杂性所致，当医生面对一例慢性乙肝患者时，他必须考虑患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、HBV DNA水平、是否存在肝硬化及其他疾病、是否应先进行肝组织学活检，然后再决定是否进行治疗、是否延长疗程的决策，以尽量避免引起耐药以及发生耐药后再进行“挽救”等。
综上可见，评价慢性乙肝治疗成本，必须关注整体治疗费用，即关注从患者就诊到真正控制病毒复制这一全局的花费，单纯从局部来看是片面的。
表1 成本效益通常取决于评判者的观点及其引用资料
评判者基本关注点费用方面的考量医师具体单个患者的获益具体单个患者的获益支付者（医保管理者）医保范围内的全体患者财政责任患者自我获益需要自付的费用社会所有社会成员的获益对有限财政预算的
不同方面的需求
初治方案直接影响治疗成本
众所周知，慢性乙肝治疗的最终目标是预防肝脏疾病进展为肝硬化、肝衰竭及肝癌。事实上，慢性乙肝的治疗成本确实是随肝脏疾病加重而增高，所以，控制慢性乙肝的治疗成本，与其治疗最终目标是一致的。
为了使慢性乙肝患者获得有效的治疗, 治疗药物应具有的特点有：① 强效病毒抑制， 降低病毒复制至尽可能的最低水平并长期维持这一水平；② 具有高基因屏障，可有效避免耐药发生。
基于这种选择是因为：病毒在复制过程中，会出现病毒突变株，其中一些耐药株在抗病毒药物的选择压力下被选择出来。当药物抑制病毒完全时，一方面药物敏感株被最大限度地抑制，另一方面，病毒突变株产生的可能很小，因此耐药株被选择出来的可能性降至最低。当抑制病毒不完全时，病毒还在复制使耐药突变的可能性增加。
在治疗过程，一旦发生病毒耐药，患者一般接受加药或换药的治疗方案调整，延长治疗时间，同时增加了疾病监测成本，还增加了疾病进展的风险。并且，发生病毒耐药后通常会出现病毒学突破、ALT上升或ALT复燃，进而使肝脏疾病进展，有可能发生肝脏功能失代偿或肝细胞癌，且耐药变异可能长期存在，这限制了后续治疗的选择，导致后续治疗方案更加昂贵。
因此，从整体来看，在治疗之初，不考虑耐药而选择价格便宜的药物，是不完全符合治疗经济学评价原则的。
在选择抗HBV治疗方案时，首先应考虑采用强效抑制病毒的药物，使病毒复制降至极低水平，从而避免病毒耐药变异。其次，应考虑具有高基因屏障的药物，不仅可达到最大程度病毒复制抑制，使耐药发生降至最低，还可避免病毒抑制不完全导致耐药变异株被选择出来。
尽可能减少病毒耐药的发生，这样才可最大程度地得到抗病毒治疗的获益。比较选择核苷类药物进行抗HBV初治的效果，接受恩替卡韦治疗者的基因型耐药发生率远低于拉米夫定、阿德福韦和替比夫定，随访至第5年，其累计耐药发生率仍仅1.2%（图1）。
图1 核苷初治患者的恩替卡韦基因型耐药发生率
图2 即使不包括药物成本，管理耐药也很昂贵
发生病毒耐药势必增加经济成本
一项在4个亚洲国家或地区进行的调查性研究中，研究者对575位随机选择的肝病学家采用预先设计的问卷进行面对面的访谈，以评价耐药管理及其对乙肝治疗费用的影响。结果显示，对于已发生耐药的患者，其第一年耐药导致的不包括药费的直接医药成本（门诊及住院的实验室检测费、专家门诊费等）就在329~709美元之间（图2），这表明，一旦发生耐药，即使不包括药物成本，管理耐药也很昂贵。
并且，在不同亚洲国家，耐药确证技术存在很大差异，DNA检测是发现耐药最常用的方法。长期以来，在亚太地区，HBV DNA水平反弹一直被作为检测发生耐药的指标，事实上，其有效性还值得怀疑。尽管如此，以HBV DNA水平检测为耐药检测的方法，在亚太地区也并不能普遍应用，因为此项检测可造成治疗成本的增加。
此外，目前存在监测和调整治疗方案的策略，即在应用单药治疗时，每3~6个月监测一次HBV DNA水平，对于初始无应答者（3个月HBV DNA降低<1 log10）或应答不佳者（3个月后降低<2~3 log10），可考虑修改治疗方案，并根据不同药物的耐药基因屏障，确定每种药物的HBV DNA检测临界值与修改治疗方案的时间点。
但是该策略是否具有长期的成本效益呢？治疗3个月后再进行治疗方案调整可能太晚，预测耐药需要采用灵敏度高的HBV DNA检测技术，在亚洲这种技术的运用尚存在差异。
小 结
初始治疗的选择直接影响了长期治疗成本，在治疗开始实施预防耐药策略比发生耐药后进行挽救更有效、更易进行。因此，临床医师应在最初就考虑到治疗方案的疗效、安全性及耐药性，权衡药物本身的成本和耐药所造成的长期经济负担，在有限的资源中做出正确的决定，不拘泥于初治药物费用，更加整体地评价治疗的价值，从而为初治慢性乙肝患者选择最佳的方案。