陆伟：乙肝肝硬化抗病毒治疗选药建议
目前，我国乙型肝炎新发率呈逐年下降趋势，但携带乙肝表面抗原（HBsAg）的人群总数仍然巨大。乙型肝炎肝硬化处于乙型肝炎病毒（HBV）感染病程的较晚阶段，进展快、并发症多、病死率高，有效的抗病毒治疗可以阻止肝硬化进展、促进组织学改善、减少并发症发生、改善肝功能及延长患者生存期。作者：天津市第一医院肝病研究所陆伟
抗病毒治疗可改善组织学、减少并发症
失代偿期预后差
2006年我国乙型肝炎流行病学调查显示，1~59 岁人群的HBsAg 携带率为7.18%，由此估算我国现有HBV 感染者约9300万，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约2000万。5年内将有8%~38% 的CHB患者进展为肝硬化，其中每年5%~7% 由代偿期进展为失代偿期。代偿期患者的中位生存期>12 年，一旦进展为失代偿，患者的死亡风险增加，中位生存期仅约2 年。
腹水是失代偿期最常见的并发症，其次为食管胃底静脉曲张出血和肝性脑病，患者一旦发生腹水，2 年死亡率高达50%。另有研究显示，代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化患者5 年生存率分别为84% 和14%。东亚地区肝细胞肝癌5年累计发生率：非活动性携带者为1%，非肝硬化的慢性肝炎者为3%，肝硬化者为17%。
抗病毒治疗
研究显示，校正乙肝e 抗原状态、年龄、性别、血清丙氨酸转氨酶水平、吸烟、酒精等危险因素后，患者基线HBVDNA 水平>104 拷贝/ml 是乙肝肝硬化的独立预测因子。
2009年欧洲肝脏研究学会相关指南（2009 AASLD慢性乙型肝炎指南）指出：对于代偿性肝硬化，只要检出HBVDNA 就应行抗病毒治疗；而对于失代偿性肝硬化患者，即使HBV DNA 很低也要进行抗病毒治疗。目前国内外指南均推荐，肝硬化患者抗病毒治疗疗程尽可能长，甚至终身治疗。
有研究纳入69 例长期接受恩替卡韦治疗的CHB 患者，疗程中位时间6 年， 其中57例患者符合入选标准。疗效评估队列多数患者的Knodell坏死炎症评分， 治疗前大部分为7~9 分及10~14 分， 治疗后降至0~3 分，88%患者Ishak 纤维化评分得到改善（减少1 分以上）。研究表明，长期抗病毒治疗可促进肝脏组织学改善。
有学者对6 项研究（3644例患者）进行Meta 分析，结果显示，接受核苷（酸）类药物治疗的肝硬化患者长期并发症发生率为8.5%，明显低于未接受治疗的患者（26.9%），说明抗病毒治疗能显著减少肝硬化患者并发症风险。
初始联合治疗获益更理想
目前，乙肝肝硬化治疗主要包括保肝治疗、抗纤维化治疗、抗病毒治疗和调节免疫治疗。大量证据表明，抗病毒治疗是乙肝肝硬化最有效和不可或缺的治疗手段。除了少数代偿期肝硬化患者能应用干扰素治疗外，大部分患者只宜选择核苷（酸）类似物抗病毒治疗。核苷（酸）类似物抗病毒治疗经历以下策略演变：（1）单药治疗，耐药后换药的序贯治疗；（2）单药治疗，耐药后加药的联合治疗；（3）优化治疗；（4）初始高效、低耐药的单药治疗或初始联合治疗。
初始治疗易耐
初始抗病毒治疗选择高效、低耐药的核苷（ 酸） 类似物可提高应答率、减少耐药， 这在最新的欧洲肝脏研究学会、亚太肝病研究学会发布的指南中均备受推荐。但在我国等亚洲发展中国家，大部分就诊患者已用过拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（TBV）单药抗病毒治疗， 体内可能已存在相关的耐药病毒株，选用恩替卡韦（ETV） 和替诺福韦酯（TDF） 这类药物可能因存在相同的耐药变异位点，导致耐药风险增加。
联合用药疗效更佳
初始联合治疗可能避免耐药的发生，提高代偿性肝硬化患者HBV DNA 阴转率。
一项发表在2008 年美国肝病年会上关于LAM 和ADV初始联合治疗肝硬化患者的研究（图1）将受试人群分为LAM+ADV 联合治疗组、ADV单药治疗组和LAM 单药治疗组， 每组96 例患者， 共288例，所有患者来自中国。随访4 年，结果表明：治疗第1 年，联合治疗组显示出较强的抗病毒作用，50% 患者HBV DNA转阴，LAM 组45% 患者HBVDNA 阴转，ADV 组35% 患者HBV DNA 阴转；治疗至第4年，联合治疗组疗效明显优于单药治疗组，HBV DNA 阴转的比例达94%，而耐药发生率仅6%。ETV 与ADV 治疗慢性乙肝肝硬化失代偿期患者96 周后，结果显示ETV 组的CTP评分和MELD 评分改善均显著优于ADV 组。另有研究显示，LAM 和ADV 初始联合治疗组的完全病毒学应答率高于ETV组约3%。
治疗时机 对于联合治疗时机的选择，原有的耐药管理模式是在常规监测中发现病毒学或生化学突破时开始干预，而优化治疗模式则是在治疗24周时评估抗病毒疗效，疗效不佳者开始联合治疗。2009 年欧洲肝脏研究学会相关指南（2009 EASL：慢性乙肝实践指南）推荐：肝硬化患者使用LAM治疗时，需考虑联合ADV 或TDF。2009 年美国肝病研究学会相关指南推荐，失代偿肝硬化患者初始治疗时可选用LAM 或ADV，但推荐两者联合应用以减少耐药风险，并可快速抑制病毒。
安全性 大量医学证据表明，LAM 和ADV 联合治疗安全性良好。多项研究显示，联合治疗的耐药变异、血清肌酐、表皮生长因子受体等不良事件率较基线或ETV 对照组无显著差异。
应答不佳需换用强效低耐药药物
应答不佳判定
Hadziyannis SJ 等在2006报告的研究[Gastroenterology 2006 Dec;131(6):1743-51]显示，ADV 治疗时若48周病毒载量>3log10 拷贝/ml，则第144 周耐药率达49%， 提示早期HBV DNA 的应答不佳与长期治疗耐药的发生关系密切，应及时优化治疗。2009 年欧洲肝脏研究学会指南优化治疗建议，使用中、强效药物治疗24 周或低效药物治疗48 周时应评估病毒学应答，以进行优化治疗。
2012年亚太肝病研究学会相关指南（2012 APASL 亚太共识声明：慢性乙型肝炎的治疗）建议优化治疗，即治疗3 个月时出现原发治疗失败或者6 个月时应答欠佳患者，若已用LAM、TBV 或ADV 治疗，应停药并转换成强效核苷（酸）类似物或加用没有交叉耐药的药物治疗。
一项队列研究纳入2005-2008 年纳入7 个大型欧洲转诊中心所有接受ETV 单药治疗的慢性HBV 感染成人患者，结果显示对于ADV 治疗欠佳者， 无论是否使用过LAM，转换成ETV 后血清学转换率均较低。另一项研究用TDF治疗ADV 疗效欠佳患者， 至96 周时约3/4 患者获得完全病毒抑制，但乙肝e 抗原血清学转换率仅有10%。
强效低耐药核苷（酸）类似物
乙肝肝硬化抗病毒治疗可使用强效低耐药核苷类似物（如ETV、TDF）或初始联合治疗，对于ETV 治疗欠佳患者，换用ETV 或TDF 疗效有限，宜采取联合LAM 或替比夫定（LDT）方案。
一项研究进行了ADV 应答不佳的两种优化策略比较。两组患者分别接受LDT+ADV及LAM+ADV 治疗。12 个月时两组的生化学应答和病毒学应答相似， 而LDT+ADV 治疗组的累计血清学应答率显著高于LAM+ADV 治疗组。LAM+ADV 组有2 例患者分别发生rtM204V/I 变异和rtL180M变异，1 例患者发生rtN236T 变异；LDT+ADV 组有2 例患者发生rtM204V/I+rtL180M 变异。
替比夫定可改善肾小球滤过
2012年亚太肝脏研究学会相关指南基于对ADV 或TDF治疗的患者安全性观察建议，若使用TDF 或者ADV，还应监测肾功能。
GLOBE 研究纳入1367 例CHB 患者，680例患者给予LDT 600 mg/d，687 例患者给予LAM 100 mg/d，分别分析两组患者基线和治疗104 周时的肾小球滤过率， 结果提示104周时LDT 组患者肾小球滤过率较基线显著改善。
GLOBE+015 研究中有70例中国患者完成5 年LDT 疗效研究，其中57 例进入第6 年的疗效和安全性观察。结果显示肾小球滤过率较基线改善。
结语：
乙肝肝硬化抗病毒初始治疗可使用强效低耐药核苷类似物（如ETV、TDF）或初始联合治疗。初始联合治疗较优化治疗病毒学应答率更高，长期治疗过程中发生耐药更少。对于ADV 治疗欠佳患者，换用ENT 或TDF 疗效有限，宜采取联合LAM 或LDT 方案。若使用TDF 或者ADV 治疗应监测肾功能，而LDT 可能改善肾小球滤过率。