北京大学医学部微生物学系 庄辉
2005年12月10日,中国首部《慢性乙型肝炎防治指南》公布,笔者就该指南的编写原则、病原学、自然史、预防部分进行简要解读。
指南的编写原则
在编写该指南的过程中,专家们始终遵循以下原则:① 循证医学的原则;② 充分体现先进性,尽量与国际接轨;③ 密切联系我国实际;④ 博采众议,充分体现“共识”的精神;⑤ 文字力求规范、简洁和通俗易懂。
为体现循证医学思想,在指南中提供的建议或方法均注明了所引用论据证据的级别,如Ⅰ级证据指随机对照试验;Ⅱ-1级指非随机对照试验;Ⅱ-2级指队列研究或病例对照分析研究;Ⅱ-3级指多时点病例系列分析且结果明显的非对照试验;Ⅲ级指权威人士的观点及描述流行病学研究。
制定该指南,目的只是帮助医师对慢性乙型肝炎 (以下简称乙肝)诊疗和预防做出正确决策,不是强制性标准。但这并不是说该指南没有权威性,该指南经过1年多的起草、分工编写,先后召开了6次专家会议,共征求了1000余名各地专家和医务人员的意见,先后修改100余次,汇总了我国肝病专家们的经验和智慧,而且指南中所提供的建议或方法都是有依据的,在一般情况下应按指南建议执行。但是,由于病人的情况千变万化,指南不可能包括或解决慢性乙肝诊治中的所有问题。因此,临床医师在针对具体患者时,应充分了解该病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于慢性乙肝的研究进展迅速,该指南将根据需要不断更新完善。
病原学部分
了解HBV病毒学内容对乙肝诊治有重要意义。编写者在充分参考了2004年、2005年国际期刊文献后,重点介绍了与临床有关的乙肝病毒 (HBV)的病原学问题。如HBV前C区变异,即G1896A点突变,形成终止密码子 (TAG),不表达HBeAg,从而产生HBeAg阴性慢性乙肝。近年来我国HBeAg阴性慢性乙肝呈增加趋势(上世纪80年代的资料显示,我国慢性乙肝中,HBeAg阴性者占18.7%,阳性者占81.3%;而2004年的调查结果表明,HBeAg阴性者的比例已上升至53.7%,阳性者降至46.3%),值得临床医师关注。
近年来国际上相继报道了HBV对拉米夫定和阿德福韦治疗产生耐药突变的问题。其中拉米夫定的变异位点较多,主要在P区,主要为YMDD变异为YIDD或YVDD等。与核苷(酸)类似物初治患者比较,对拉米夫定发生耐药变异的患者,用恩替卡韦治疗时较易出现耐药。
HBV的基因型及其亚型与疗效有关。目前HBV可分8个基因型(A、B、C、D、E、F、G和H型),中国人感染HBV的基因型主要为C型(60%左右),其次为B型(大约30%左右),以及少量的D基因型(10%左右)。已有报道,用聚乙二醇干扰素治疗A基因型患者时,其HBeAg血清学转换率为52%,但B和C基因型患者分别为30%和31%,对A基因型患者的治疗效果明显优于B和C基因型。
流行病学部分
在全球,有20亿人曾感染过HBV(占全球人口的1/3),其中慢性HBV感染者4亿人(亚洲占2/3,其中中国占1/3)。在慢性HBV感染者中,15%~25%最终将死于与HBV相关的肝病。在中国,有7.5亿人曾感染HBV(占全国人口57.6%),其中慢性感染者约1.2亿,慢性感染者中15%~25%最终也将死于与HBV相关的肝病,我国每年因乙肝相关死亡30万例,占传染病死亡第一位。
1992~1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示,HBsAg阳性率为9.7%,但2002年的调查结果HBsAg阳性率为9.09%,10岁以下儿童的HBsAg阳性率有明显下降,尤其是5岁以下儿童下降更为明显,由1992~1995年的9.7%降至3.1%,下降3倍以上,提示我国自1992年开展乙肝疫苗计划免疫管理、2002年正式纳入计划免疫以来,在乙肝预防方面取得了很大成绩。在我国,HBV母婴传播的主要方式是围生期传播,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播,并非是宫内传播。这个观点有循证医学的Ⅰ级证据,是我国临床医师需要改变的一个观念。基于这一点,过去在妊娠期7个月时为妊娠妇女注射免疫球蛋白,以预防乙肝母婴传播的方法是不合理的,也是无效的。正确的做法是:在胎儿出生后24小时内注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白 (最好立即注射,越早越好)。
自然史部分
新生儿感染HBV后90%进入免疫耐受期,只有10%可清除HBV;婴幼儿感染HBV后,25%~30%进入免疫耐受期,约75%可清除病毒;而成人感染后,约90%~95%的人可以自愈,仅5%~10%的人发病,一般直接进入免疫清除期。由此可见,我们对新生儿和婴幼儿的乙肝预防应予以高度重视。
关于HBV感染者是否发生肝细胞癌,国外的资料显示,在慢性HBV感染者中,约15%~25%的人可能发生肝硬化或肝细胞癌。台湾对11893例男性HBV感染者的一项10年随访研究结果表明,HBsAg、HBeAg均阳性者的肝癌累计发生率在10%以上,HBsAg阳性,但HBeAg 阴性者的肝癌发生率仅为2%~3%,而HBsAg 、HBeAg均阴性者的肝癌发生率则不到1%。
预防部分
从1992年起,我国将乙肝疫苗纳入新生儿计划免疫管理,但疫苗需要自费。2002年正式纳入计划免疫,疫苗免费,但需交纳注射费。自2005年6月起新生儿乙肝疫苗接种完全免费,实现了历史性的跨跃。该指南建议,除对新生儿接种乙肝疫苗外,还应对婴幼儿(在新生儿时期未接种过乙肝疫苗者)和高危人群接种乙肝疫苗。对新生儿乙肝疫苗免疫,要求在出生后24小时内接种。单用乙肝疫苗免疫阻断母婴传播的保护率为87.8%,这显然是不够的。因此,对于HBsAg阳性的母亲,其新生儿乙肝疫苗免疫还应联合乙肝免疫球蛋白,三者联合免疫的保护率可提高至95%~97%。
目前我国乙肝疫苗免疫还存在下列问题:① 对HBsAg阳性母亲分娩的新生儿未用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗联合免疫,且乙肝疫苗剂量偏小;② 新生儿出生24小时内及时接种率较低;③ 3针全程接种率较低;④ 对新生儿时期漏种的儿童未进行补种;⑤ 对高危人群及意外暴露者未进行免疫。国外学者的研究结果显示,接种20 μg疫苗与接种10 μg疫苗者相比,无论是血清学保护率,还是免疫应答成功率均有显著差异,大剂量者明显优于小剂量者。
针对上述问题,该指南建议对我国现行的乙肝疫苗免疫策略进行修订,即在继续加强对新生儿乙肝疫苗免疫的同时,对HBsAg阳性母亲分娩的新生儿应该用免疫球蛋白和乙肝疫苗联合免疫,乙肝疫苗剂量应提高至10微克/针;对新生儿期未接种的儿童应进行乙肝疫苗补种;对高危人群(如医务人员,经常接触血液的人员,托幼机构工作人员,孤儿院、教养院儿童,慢性肝病、器官移植患者,经常接受输血或血液制品者,免疫功能低下者,易发生外伤者,HBsAg阳性者的家庭成员,男同性恋或有多个性伙伴及静脉药瘾者等)应接种乙肝疫苗。如既往接种过乙肝疫苗,现乙肝表面抗体 (抗-HBs) 转阴者应加强免疫。此外,还应重视对意外暴露者进行乙肝免疫球蛋白和(或)乙肝疫苗的免疫预防。
对于急性或慢性乙型肝炎患者应加强管理,建议对乙肝患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对这三种标志物均阴性者接种乙肝疫苗。对于慢性HBV携带者及HBsAg携带者,人们不应歧视。这两类人除不能献血及从事国家有关规定的特殊职业(服兵役等)外,可照常生活、学习和工作,但要加强随访。
2005年9月西太平洋地区世界卫生组织 (WPRO) 提出控制乙肝的目标是,至2012年,西太平洋地区的国家或地区5岁以下儿童的HBsAg携带率要降至2%,最终目标是降至1%。我国卫生部2006-2010年防治乙肝的具体目标是5岁以下儿童HBsAg携带率降至1%以下;全人群HBsAg携带率降至7%以下;全人群HBsAg携带率已低于7%的省份,应进一步降低1个百分点。要达到这个目标我们任重道远,规范医师乙肝诊治行为是众中之重。
责任编辑 田晓青 学术论坛