上海南京军区临床肝病研究中心 陈成伟
2009年5月21-24日，由中华医学会感染病学分会与中华医学会肝病学分会共同主办的“第十四次全国病毒性肝炎及肝病学术会议”在广州召开。来自全国的1500余名参会者齐聚羊城，就当前国内外肝病研究热点问题展开讨论，本期D1～D4版向广大读者介绍会议的部分精彩内容。
2006年，美国学者基夫（Keeffe）等在制定《慢性乙型肝炎（CHB）病毒感染处理流程》时建议，将血清ALT的正常上限值（ULN）设定为男性30 IU/L、女性19 IU/L，这使得国内临床医生在决策是否进行CHB抗病毒治疗时感到困惑。
ALT正常参考值的设定
丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）是临床常用的反映肝损伤的指标，目前统一采用国际单位制（SI）表示，即每秒钟酶反应的底物量（1 IU=16.67 nmol/s）。
ALT正常范围（参考值）是根据健康人群ALT水平±2倍标准差（SD）制定的，男性为5～40 IU/L，女性为5～35 IU/L。性别、年龄、种族、运动、测定时间、体质指数（BMI）、血液标本保存方法和溶血等都可能会影响ALT活力。
在健康人群中，有2.5%的个体血清ALT轻度增高，另一方面，又有5%～10%的慢性乙型肝炎患者、15%的慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者转氨酶正常。故应参照患者的具体情况，应用适当的参照值。
ULN下调依据是否充分？
Keeffe等将ALT的ULN下调是以一项韩国医疗保险公司数据研究为基础的。该研究调查了参保对象1990-1992年健康检查及1992年自我调查表中的ALT 结果，并分析了1993年以后人群死于肝病的情况。结果表明，ALT水平与肝病病死率相关。与血清ALT水平＜20 IU/L者相比，血清ALT水平处于20～29 IU/L 或 30～39 IU/L者的肝病死亡风险显著增加。但是，该研究也存在很多局限性。
质疑 1
研究者未对研究对象进行区分。实际上，肝硬化患者（死于失代偿并发症或合并肝癌）死亡相对危险最大，乙肝病毒（HBV）携带者和CHB患者（除少数慢性重肝）死亡相对危险较小，且CHB的患者ALT水平通常会超过ULN。
李（Lee）等在《肝脏病学》（Hepatology）杂志发表文章时指出，该研究在HBV流行区实施，缺乏研究对象的HBV相关信息，未必适用于美国。
质疑 2
研究对象入组前并未作健康和肝病筛查。仅有1次基线ALT和AST检查，部分还源于自我调查，未能除外肝硬化代偿期、酒精性肝病、NASH和潜在的遗传或代谢性肝病。
质疑 3
该研究存在检测质控问题。所有参与的419家医院的检测方法均未标准化。
而且，该研究的结论为，对血清ALT和AST水平轻微增高但仍处于正常参考范围内的人群，应密切监测，并进一步了解其是否患其他肝病。因此，将ALT的ULN下调推广至慢性乙肝抗病毒治疗是毫无道理的。
美国国家健康与营养评估调查（1999-2002年）显示，美国人AST、ALT升高比率为9.8%，其中大部分不能用易识别的肝病如丙肝或酒精摄入过多来解释，很多是由非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）所致。 NAFLD与肝病死亡相关，也与胰岛素抵抗介导的心血管疾病风险密切相关。在无病毒性肝炎或酒精摄入过多的非肥胖人群中，ALT与冠心病风险相关。
不同的视角会有不同的结论
目前临床普遍应用的ALT正常参考值是上世纪七十年代根据手工方法测得的，而目前均已采用自动生化分析仪进行检测。
为校正手工法与自动生化仪检测之间的差异，上海临床检测中心和复旦大学中山医院组织32家医院进行了9次实验，将cfas（符合国际临床化学家学会要求的校正品）转移到1份新鲜人混合血清，以 校准各医院检验科的ALT检测系统。
研究者对7598例和21970例健康者ALT测定值进行分析显示，变异系数（CV）为 17.1%～20.5%，校准后，CV降至1.42%～5.97%，表明ALT测定值具有良好一致性。研究结论认为，ALT的参考范围上限值为60～65 IU/L，与原来的40 IU/L相当。
我们并不是要推荐这一“正常值”，只是想强调，不同设计和研究方法会有不同结果。事实上，国外研究报告的ALT正常上限值也各有不同，苏胡曼（Suhumann）研究认为，女性正常上限值为34 IU/L、男性为45 IU/L。博克（Bock）等对438180例人群的调查结果认为，女性正常上限值可设定为39 IU/L、男性为69 IU/L。一项以色列学者的调查则显示，男性和女性ULN应分别为44.9 IU/L和31.8 IU/L。
ULN下调可能产生的后果
ALT正常上限值下调可能产生的后果：① 增加很多治疗对象，如年轻非激活状态携带者和免疫耐受期乙肝表面抗原（HBsAg）阳性者；② 加速HBV核苷类耐药株和多重耐药株的出现；③ 增加患者心理负担，也造成社会压力；⑤ 给临床医师治疗决策带来困惑；⑥ 增加患者和社会经济负担。
大多数专家，包括美国国立卫生研究院（NIH）独立专家组的报告均认为，病变轻微和不太可能获得持续应答患者（如非激活状态携带者以及免疫耐受阶段的HBsAg阳性者）不应接受核苷（酸）类药物治疗，特别是对一些年轻患者。较年轻的HBeAg阳性患者可能发生自发性HBeAg血清学转换，除非有证据证实存在进展性肝病，否则暂不治疗而进行观察是合理的。对于40岁仍未出现自发性HBeAg血清学转换且存在活动性炎症的患者，可考虑抗病毒治疗。对于免疫耐受期患者、非活动性携带者或HBV DNA低复制期患者、潜伏性或隐匿性HBV感染者，一般不建议进行抗病毒治疗，但应定期监测其ALT水平，一旦发现升高，应及时就诊，并考虑抗病毒治疗。
我们的观点
在没有进行严格的、科学的多中心大样本试验以前，我们不主张把ALT正常值上限下调，也不希望这种倾向存在非患者利益至上的背景。一个适合我国实际状况、能被广为接受的正常值的制定和改变，应该通过严密的程序设计（包括考虑BMI等影响因素）、严谨的实验（统一的仪器和试剂）和统计学方法来实施。
责任编辑 杜佳梅
消化·肝病