上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心 卢洪洲
在2008年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，美国约翰斯霍普金斯大学医学院病毒性肝炎中心主任舒尔科夫什基（Sulkowski）公布了IDEAL研究结果，即聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFN α-2b，佩乐能）治疗丙型肝炎方案较PEG IFN α-2a方案（简称PEG 2a 180）的应答预测性更高，复发率更低。
这项大样本（3070例）、前瞻性、随机对照、头对头比较两种丙型肝炎治疗方案的多中心临床试验的结果一经公布，即引起多方关注，也引来多种争论，如同一石激起千层浪。2009年已经来到，让我们再次回顾这一重大临床研究及其临床意义。
IDEAL研究设计及结果
IDEAL是全球第一项真正大样本、头对头比较按体重给药的佩乐能或固定剂量给药的PEG IFN α-2a联合利巴韦林（RBV）治疗初治的基因1型丙型肝炎的临床研究，在美国118个肝病中心进行，实际病例数达3000余例。IDEAL研究设计见图1。
研究结果
1. 三组持续病毒学应答（SVR）率相似，坚持888原则（坚持PEG IFN推荐剂量的80%以上，RBV剂量的80%以上，疗程的80%以上），佩乐能组获得了较高SVR。
2. PEG 2a 180组的复发率显著高于佩乐能组，其高复发率与RBV剂量无关。无论是获得SVR、复发或无应答者，还是利巴韦林减量或停药者，PEG 2a 180组实际联合了更大剂量的利巴韦林。
3. 佩乐能组在第4、12、48周的SVR阳性预测值(PPV)显著高于PEG 2a 180组。
4. 三组总的不良反应及停药发生率相似，PEG2a180组的严重中性粒细胞减少（<500/mm3）发生率分别是佩乐能1.5组和佩乐能1.0组的2~3倍。
下面就IDEAL研究的几个主要争论焦点进行扼要回顾。
焦点1：利巴韦林初始剂量，哪组更高？
在IDEAL研究中，佩乐能组联合的初始RBV剂量按40~65 kg、>65 kg~<75 kg、≥75~85 kg、>85~105 kg和>105 kg 五个体重区间分别给予800~1400 mg/d。PEG 2a 180组根据FDA说明书按<75 kg和≥75 kg 2个区间分别给予1000~1200 mg/d的初始剂量。
初始RBV剂量取决于患者体重。例如，当患者体重在40~65 kg之间时，如果随机进入佩乐能组，其初始RBV剂量为800 mg/d，而同样体重的患者随机进入PEG 2a 180组时，其初始RBV剂量为1000 mg/d。对于体重在40~65 kg区间的患者，PEG 2a 180组的初始RBV剂量将大于佩乐能组所联合的利巴韦林剂量。依此类推，根据IDEAL研究患者的体重分布，实际初始利巴韦林剂量如图2。
由于大部分患者的体重为75~84 kg，则实际初始用量为，51%的患者RBV剂量相同，39%的PEG 2a 180组患者的RBV剂量大于佩乐能组，因此，PEG 2a 180组的RBV实际初始剂量更高。
焦点2：利巴韦林减量或停药者，两组实际RBV用量是否公平？
PEG 2a 180组的初始RBV实际用量更高。那么，RBV减量或停药者如何？根据FDA批准的说明书，佩乐能组的RBV第一次减量时减200 mg，而PEG 2a 180组则减量600 mg，因此，在IDEAL研究结果公布之前有人推测，PEG 2a 180组的实际RBV剂量可能会低于佩乐能组，实际结果是怎样呢？
最终结果表明，无论是获得SVR、复发或不应答者（图3），还是利巴韦林减量或停药者，PEG 2a 180组联合的实际利巴韦林剂量均显著大于佩乐能组。PEG 2a 180组中60%以上的RBV减量或停药者的实际RBV剂量高于佩乐能组RBV减量或停药者（图4）
需要指出的是，对于体重≥75~85 kg的患者，佩乐能组联合的实际RBV用量显著低于PEG 2a 180组。佩乐能组RBV的中位剂量为12.5 mg/（kg·d），而PEG 2a 180组为15 mg/（kg·d）。
由此来看，各组患者利巴韦林的实际用量并没有如先前预测的那样偏向佩乐能组。相反，无论是获得SVR的患者，亦或是停药后复发或不应答患者，还是利巴韦林减量或停药患者，PEG 2a 180组联合的利巴韦林用量均显著高于佩乐能组。
焦点3：统计学方法，复发率差异是否具有显著性？
95%可信区间（CI）用于检验假设的意义与P值等价。如果95% CI内包含零，则没有显著统计学差异；如果不包含零，则有显著性差异。其含义与P＞0.05或P≤0.05相同。
复发率是IDEAL研究的次要终点之一。有趣的是，虽然PEG 2a 180组在治疗结束时应答率（EOTR）较高，但佩乐能组停药后的复发率更低，佩乐能1.5、佩乐能1.0及PEG 2a 180组的复发率分别为24%、20%和32%。
佩乐能1.5、佩乐能1.0组的复发率分别比PEG 2a 180组低8%和12%，95%CI为-13.2%~-2.8%，不包含零，这说明两个佩乐能组与PEG 2a 180组间的复发率有显著差异。PEG 2a 180组的复发率显著高于佩乐能组（图5）。复发的多因素分析提示，在IDEAL研究中PEG 2a 180组实际联合了更高剂量的利巴韦林，在回归模型中与佩乐能相比，PEG 2a的高复发率与RBV剂量无关。
图1 IDEAL研究设计
图2 根据研究方案分配的初始利巴韦林剂量
图3 不同应答亚组中，佩乐能1.5、佩乐能1.0及PEG 2a 3组的中位利巴韦林用量
图4 利巴韦林减量或停药患者的实际利巴韦林用量，PEG 2a 180组中60%以上的RBV减量或停药者的实际RBV剂量高于佩乐能组RBV减量或停药者
图5 佩乐能1.5、佩乐能1.0和PEG 2a 180组的复发率
■结语
IDEAL研究最终结果的公布消除了几年来的各种争议，正如Sulkowski博士所指出，IDEAL试验首次通过科学设计的大样本、头对头比较的临床研究揭示了当代丙型肝炎标准治疗方案的相同和相异之处，对丙型肝炎治疗具有里程碑式的意义，为如何选择基因1型丙型肝炎初治方案提供了强有力的循证医学证据。
责任编辑 严武