中国医学论坛报第1002期
第二军医大学长海医院感染病科 万谟彬
2005年底我国颁布的《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称《指南》),与美国、欧洲、亚太的指南或共识一致,均将抗HBV治疗做为乙肝治疗的总目标。《指南》提出:“慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。”这一目标的确定对指导临床治疗起了重要作用。
抗病毒治疗时机
慢性HBV感染的自然病程漫长,可持续30~50年,期间可大致分为三个阶段,各个阶段的免疫功能、病毒复制水平及肝脏炎症程度都不尽相同。第一个阶段是免疫耐受期。感染者的免疫系统对HBV不能识别,因而不发生对病毒的免疫清除。此时感染者病毒复制水平较高,无肝脏炎症或仅有轻度炎症,血清ALT水平大多正常。第二阶段是免疫清除期。随着感染者免疫系统逐渐成熟,对HBV的识别能力逐渐增强,机体针对病毒的免疫清除作用反复进行。处于此阶段的患者血清病毒载量反复上下波动和消长,肝脏炎症活动迁延持续、血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平不断高低波动。第三个阶段是病毒残留期或无病毒复制期。此阶段患者对病毒发生持续免疫应答,对病毒持续清除,因此患者病毒水平较低,甚至在检测范围以下。患者的肝脏炎症程度较轻,血清ALT水平可处于正常范围。肝脏基础病变较轻的患者病情稳定,进入非活动性HBsAg携带状态。但仍有部分患者由于经历了较长时期的免疫清除和炎症活动,肝脏基础病变严重,甚至进展到肝硬化或出现肝脏失代偿,此时又称为终末肝病期。以上每个阶段约持续10~20年。
现在人们已经认识到,取得抗病毒治疗应答的关键因素之一在于治疗前患者的免疫状态。在出现免疫清除反应时进行抗病毒治疗患者的应答率更高。因此,处于免疫耐受期的感染者,尽管血清病毒载量高,应当进行抗病毒治疗,但现有的治疗方法往往难以获得良好应答,因此主张密切观察,等待时机。免疫清除期是病毒和机体免疫系统反复相互作用,导致慢性乙型肝炎疾病持续进展,因而急需接受治疗的重要时期。同时,免疫清除反应又为抗病毒治疗取得持续应答奠定了基础,是抗病毒治疗的最佳时机。无病毒复制期的患者一般不需抗病毒治疗,特别是非活动性HBsAg携带者,但部分终末期肝病患者仍有一定程度的病毒复制,尽管已经错失抗病毒治疗的最佳时机,但仍然应当“亡羊补牢”,及时进行抗病毒治疗。
抗病毒治疗的目标和终点
从理论上说,抗病毒治疗就是应当彻底清除病毒,但实践证明清除病毒是非常困难的。亚太共识提出了短期和长期的临床治疗目标。短期治疗目标是减轻肝脏炎症、预防进展为肝纤维化和(或)肝功能失代偿、确保HBV DNA持续阴转和ALT复常。长期治疗目标是阻止可能导致肝脏失代偿的肝炎发作、预防进展为肝硬化和(或)肝癌、最终延长病人生存期。在临床实践中,根据可行程度又将治疗目标分为三级。第一级是理想的治疗目标,即彻底治愈。患者达到HBsAg血清转换。第二级是力争实现的治疗目标,即患者经治疗后获得持续应答,停药后不复发,达到HBeAg血清转换和(或)经PCR方法检测HBV DNA持续阴性。第三级是更为现实,也是最基本的治疗目标,即通过维持治疗来达到血清病毒阴转或低水平复制和ALT复常。使用目前的治疗方法达到第一级治疗目标非常困难,达到第三级治疗目标则相对容易。因此,当前可行的抗病毒治疗策略应当是确保达到第三级目标,力争达到第二级目标,通俗的比喻就是“保温饱、奔小康”。
治疗目标的客观表现是治疗终点,即患者经某种药物和方法抗病毒治疗达到某一治疗目标后具体检测指标的变化。不同药物、不同类型患者的治疗终点不一定相同。一般认为,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的治疗终点是HBeAg血清转换,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗终点是经PCR方法检测HBV DNA持续阴转,但是学者们对这一治疗终点尚有争议。
抗病毒治疗的疗效评价
抗病毒治疗应有统一的疗效评价指标和标准,目前已经得到公认的指标包括病毒学、血清学、生化学和组织学指标。抗病毒治疗后各项指标的变化称为治疗应答,根据应答指标的数量又分为单项指标应答和联合应答;根据应答时间又分为治疗中应答、治疗结束后应答和持续应答。具体评价标准如下:
1. 单项指标应答 病毒学应答,指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,或较基线下降≥2 log10。血清学应答,指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。生化学应答,指血清ALT和天冬氨酸转氨酶(AST)恢复正常。组织学应答,指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。
2. 时间顺序应答 初始或早期应答,指治疗12周时的应答。治疗结束应答,指治疗结束时应答。持续应答指治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。
3. 联合应答 完全应答,指HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常, HBV DNA 检测不出 (PCR法) 和HBeAg血清学转换; HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常, HBV DNA检测不出 (PCR法)。部分应答,介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常, HBV DNA<105 拷贝/ml,但无HBeAg血清学转换。无应答,指未达到以上应答者。
抗病毒治疗的适应证及药物
从原则上讲,慢性乙型肝炎包括肝炎肝硬化的患者只要有活跃的病毒复制就应进行抗病毒治疗。但是抗病毒治疗的疗效与患者的基础免疫状态密切相关。
一般来说,患者血清ALT水平是免疫功能是否被激活的标志,也是抗病毒治疗的指征之一。关于抗病毒治疗的适应证学术界已经达成共识。我国的《指南》提出的抗病毒治疗的适应证包括:①HBV DNA≥105 拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml);②ALT≥2×ULN(正常上限);如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血总胆红素水平应<2×ULN;③如ALT<2×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI≥4,或≥G2炎症坏死。具有①并有②或③的患者应进行抗病毒治疗;对达不到上述治疗标准者,应监测病情变化,如持续HBV DNA阳性,且ALT异常,也应考虑抗病毒治疗。在掌握这些适应证的同时还应当注意的是,首先应排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高,也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常;乙型肝炎肝硬化患者AST水平可高于ALT,可参考AST水平。一般来说,这类患者只要病毒复制活跃,即使ALT正常也应抗病毒治疗。其次,应当注意动态检测,病毒水平上升和ALT水平上升常常不在同一时间点,后者常迟于前者。临床经常观察到这样的情况,有的患者,特别是肝硬化患者发现ALT升高时,HBV DNA已在检测水平以下。其实这并不意味无病毒复制,而正是因为有病毒复制,并且激活了免疫系统、刚刚经历了一次免疫清除,使HBV DNA下降和ALT上升。动态监测有助于揭示这种规律。肝脏基础病变较重的患者常常因为这样的肝炎发作导致肝功能失代偿,抗病毒治疗可以预防或阻止免疫清除导致的肝炎发作。
慢性乙型肝炎的发病基本因素是:病毒复制活跃和免疫系统激活对病毒清除,从而导致肝脏炎症坏死和纤维增生。尽管自发性免疫清除可以使部分患者病情长期稳定,病毒水平在检测范围以下,但多数患者由于长期免疫耐受使免疫清除功能并不足以彻底清除病毒,导致免疫清除和肝炎发作以及暂时病情稳定反复交替进行,使病变持续进展。因此,目前的抗病毒治疗药物主要作用于两个方面,第一是提高机体的免疫清除能力,以干扰素α为代表,包括聚乙二醇干扰素α,以及正在研究中的胸腺肽α1、白介素12等。干扰素α类药物的主要作用是增强免疫功能,同时也有直接抑制病毒的作用。第二是直接抑制病毒复制,以拉米夫定为代表,包括阿德福韦酯、恩替卡韦,以及正在临床试验中的特比夫定(telbivudine)、特诺福韦(tenofovir)、恩曲西他平(emtricitabine)、克拉夫定(clevudine)等。目前已经获准临床应用的药物是干扰素α、聚乙二醇干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。
责任编辑 田晓青 学术论坛